QJ Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01 Antibiotica voor systemische toepassing

In de behandeling van infectieziekten tracht men onder praktijkomstandigheden met behulp van goedgekozen antibacteriële middelen, die in een adequate vorm worden toegepast, door pathogenen veroorzaakte ziekten te bestrijden. Rationele chemotherapie, gebaseerd op het principe van selectieve toxiciteit, is mogelijk geworden door het baanbrekend werk van Paul Ehrlich in het begin van de vorige eeuw. Geïnspireerd door de spectaculaire successen van specifieke sera en vaccins bij de bestrijding van infectieziekten (selectieve binding van antistoffen door parasieten), zocht hij naar chemische stoffen met een soortgelijke specifieke affiniteit voor pathogenen die deze tevens door selectieve toxiciteit zouden kunnen uitschakelen. Zijn ontdekking van arsfenamine (Salvarsan®), een zeer effectief geneesmiddel tegen syfilis, bewees dat het concept van selectieve toxiciteit te realiseren was. In latere jaren is zijn werk met succes voortgezet door onderzoekers, zoals Alexander Fleming (penicilline G), Gerhard Domagk (prontosil en de sulfonamiden), Selman Waksman (streptomycine) en George Hitchings (diaminopyrimidinen). Aangezien antibiotica (natuurlijke biosynthetische producten) nu grotendeels (semi-) synthetisch worden verkregen, wordt er geen onderscheid meer gemaakt tussen antibacteriële chemotherapeutica en antibiotica.

Werkingsmechanismen: Er wordt tenminste een vijftal werkingsmechanismen van antibiotica onderscheiden:
- Remming van de transcriptie of de replicatie van DNA. Rifamycinen blokkeren het DNA afhankelijke RNA-polymerase; fluoroquinolonen (DNA-gyrase remmers) blokkeren de transcriptie en replicatie van desoxyribonucleïnezuur. Nitro-imidazolen blokkeren na bioactivering DNA/RNA-polymerasen, veroorzaken zo DNA breuken en verstoren DNA-reparatie.
Verstoring van de foliumzuursynthese. Sulfonamiden en diaminopyrimidinen werken remmend op de foliumzuursynthese, welke bij gevoelige micro-organismen essentieel is voor de aanmaak van purines, de precursors van DNA en RNA synthese.
- Remming van de peptidoglycaansynthese in de celwand. Penicillinen en cefalosporinen (bètalactams) gaan een irreversibele binding aan met 'penicillin-binding-proteins' (PBPs), enzymen die de kruislingse koppeling van peptidoglycaanketens verzorgen bij de synthese van de bacteriële celwand. Bacitracine remt door complexvorming met de pyrofosfaat carrier, de koppeling van peptidoglycaanketens.
- Interactie met de fosfolipiden in de buitenmembraan van de celwand. Polymyxinen gaan een binding aan, waardoor de permeabiliteit van de celwand verstoord wordt, wat leidt tot cellysis.
- Remming van de eiwitsynthese. Aminoglycosiden, tetracyclinen, macroliden, lincosamiden, pleuromutilinen en fenicolen verstoren de bacteriële eiwitsynthese door middel van binding aan subunits van de ribosomen; de aanmaak van eiwitten wordt zo verstoord. Afhankelijk van het werkingsmechanisme en de concentratie werken chemotherapeutica bacteriostatisch of bactericide.

Gevoeligheidsbepalingen: De gevoeligheid van bacteriën voor chemotherapeutica wordt bepaald onder in vitro-omstandigheden (MIC: minimal inhibitory concentration; MBC: minimal bactericidal concentration). Het gaat hierbij om richtconcentraties omdat directe extrapolatie naar in vivo-omstandigheden bijzonder moeilijk is. Immers, in vivo beschikt men niet over een groeimedium dat vergelijkbaar is met de in vitro-situatie (groeiremming door pus, verminderde diffusie van antibioticum door necrotisch weefsel, pH veranderingen, ongunstige O2/CO2 verhouding etc.). Bovendien hebben de aantallen bacteriën, de groeisnelheid van de bacteriën en de afweermechanismen van de gastheer invloed op de in vivo uitkomsten van een antimicrobiële behandeling.
Er bestaan diverse methoden om de gevoeligheid van bacteriën voor chemotherapeutica te bepalen:
- Kwantitatieve bouillon verdunningsmethode. Bij deze methode worden vaste hoeveelheden micro-organismen toegevoegd aan oplopende concentraties van bepaalde antibiotica. Dit resulteert in de MIC-waarde; de laagste concentratie van een antibioticum die een micro-organisme in vitro compleet in groei remt.
- Kwalitatieve agar diffusiemethode. Hierbij wordt de activiteit van chemotherapeutica zichtbaar gemaakt door groeiremmingszones rondom chemotherapeutica bevattende disks op een agarvoedingsbodem. Op basis van bloed- en weefselspiegels (farmacodynamische en farmacokinetische gegevens) van de diverse antibacteriële chemotherapeutica – toegediend volgens standaarddosering – en soms ook op basis van klinisch onderzoek, zijn grensconcentraties vastgesteld (breakpoints) voor gevoelige, intermediaire (matig gevoelig) en resistente bacteriën. Bepaalde chemotherapeutica (zoals penicilline G) bezitten een smal werkingsspectrum, andere chemotherapeutica hebben een beperkt (zoals tiamuline) of een breed werkingsspectrum (zoals ampicilline).

Postantibiotisch effect (PAE): Teneinde het beoogde therapeutische effect te verkrijgen, dient men bij bepaalde antibacteriële chemotherapeutica een continue spiegel van voldoende hoogte (minimaal MIC) te handhaven. Door een niet-letale lesie of door irreversibele binding aan bepaalde bacteriële celcomponenten vertonen veel antibacteriële chemotherapeutica gedurende enkele uren (in vitro) tot 7 uur (in vivo) het zogenaamde postantibiotische effect (PAE). Deze tot enkele uren voortdurende groeiremming van bacteriën nadat deze blootgesteld zijn aan antibacteriële chemotherapeutica is afhankelijk van verschillende factoren; de maximale concentratie van het antibioticum, de tijdsduur dat de bacteriën zijn blootgesteld aan concentratries boven de MIC en het bacteriële species (en zelfs de individuele bacterie). Alle antibiotica lijken in staat een PAE te induceren in Gram-positieve coccen, echter bètalactam antibiotica induceren geen of erg korte PAE’s in Gram-negatieve bacillen. Het langste PAE wordt gezien tegen Gram-negatieve bacteriën bij gebruik van aminoglycosiden, fluoroquinolonen en eiwitsyntheseremmers.

Resistentie: Het ontstaan van resistentie - het ongevoelig worden voor één of meer chemotherapeutica waarbij deze eigenschap overerfelijk is - is onder meer een probleem bij helminten, ectoparasieten, pathogene protozoën en bacteriën. Resistentie is het best bestudeerd bij bacteriën onder in vitro-omstandigheden. De resistente mutanten kunnen door de betreffende antibiotica uitgeselecteerd worden, waarna deze kunnen uitgroeien tot resistente populaties, die soms ook in andere opzichten afwijkingen van de oorspronkelijke populatie kunnen vertonen (soms minder virulent, soms tragere proliferatie, morfologische veranderingen). Vroeger werd een indeling in ééntraps- en meertrapsresistentie gemaakt. Inmiddels zijn de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij het optreden van resistentie beter opgehelderd en is het meest belangrijke onderscheid als volgt weer te geven:
- Resistentiegenen gelokaliseerd op plasmiden (extrachromosomale resistentie). Plasmiden worden niet alleen onderling tussen pathogene bacteriën uitgewisseld maar ook tussen pathogenen en (niet-pathogene) commensalen.                               
- Verandering van het chromosoom van de bacterie (chromosomale resistentie). Vaak is deze vorm van resistentie tijdelijk omdat de bacteriën vitaliteit verliezen door de mutatie.
Op plasmiden kunnen de genetische determinanten liggen voor resistentie tegen één antibioticum, maar ook de genen voor resistentie tegen verschillende chemotherapeutica. In dit laatste geval is er sprake van multiresistentie. Zo zijn methicilline-resistente stafylococcen vaak ook ongevoelig voor tetracyclinen, erythromycine, streptomycine, spectinomycine, sulfonamiden en fluoroquinolonen. Multiresistente stammen komen verder voor bij E. coli, Salmonella-, Pasteurella-, Bordetella-, en Actinobacillus spp., waarbij de resistentiegraad aanzienlijk kan zijn (bijvoorbeeld voor ampicilline bij A. pleuropneumoniae een factor 8000 of bij M. haemolytica voor enrofloxacine een factor 6000). Overdracht van bacteriële resistentie is mogelijk via pathogene en niet-pathogene bacteriën waarbij zowel dieren en mensen als voedsel van dierlijke of niet-dierlijke oorsprong als vector kan fungeren. Chemotherapeutica met een nauw verwante chemische structuur (zelfde werkingsmechanisme) vertonen doorgaans kruisresistentie. Kruisresistentie is niet altijd volledig, hetgeen geïllustreerd wordt met het volgende voorbeeld: minocyclineresistente stafylococcen zijn ongevoelig voor oxytetracycline doch het omgekeerde geldt niet. In Nederland zijn landelijke antibioticaformularia ontwikkeld. Deze formularia maken deel uit van het veterinair antibioticumbeleid van de KNMvD en hebben als doelstelling het voorkómen van het ontstaan van resistente populaties. Nog effectiever zijn in dit opzicht de specifieke bedrijfsformularia. Monitoring van de veterinaire antibioticaresistentieontwikkeling in Nederland vindt plaats sinds 2003. Resultaten worden jaarlijks gepubliceerd in de MARAN rapportage, welke ook te vinden is via www.cvi.wur.nl.

Resistentiemechanismen: Er zijn diverse biochemische mechanismen bekend die tot resistentie voor chemotherapeutica kunnen leiden:
Verminderde opname van het chemotherapeuticum door micro-organismen. Dit komt voor bij bacteriën (voor tetracyclinen, chlooramfenicol), protozoën (trypanosomen) en helminten (H.contortus).
Veranderde expressie van enzymen resulterend in versnelde afbraak van het opgenomen chemotherapeuticum. Penicilline-resistente stafylococcen produceren doorgaans bètalactamasen; deze verbreken de bètalactamring waardoor de werking verloren gaat. Aminoglycosiden resistente E. coli-bacteriën produceren doorgaans enzymen die deze antibiotica koppelen aan adenylaat, acetylaat of fosforylaat. Deze verbindingen hebben geen affiniteit meer tot de aminoglycoside bindingsplaatsen aan ribosomen. Een andere R-factor doet chlooramfenicolacetylase ontstaan bij resistente Salmonella spp.
Aangepast metabolisme, waarbij de receptoren voor chemotherapeutica zijn gemodificeerd. E. coli-bacteriën met een trimethoprimresistentie-plasmide produceren een dihydrofolaatreductase dat 10.000 keer minder geremd wordt door trimethoprim en waarvan 20 keer zoveel geproduceerd wordt. Sulfonamideresistente stafylococcen kunnen per tijdseenheid 70 keer meer para-aminobenzoëzuur (PABA) produceren dan soortgelijke gevoelige kiemen; sulfonamiden zijn competitieve antagonisten van PABA.
Verandering van het aangrijpingspunt (doelstructuur/bindingsplaats). Bij gevoelige Gram-negatieve bacteriën grijpen polymyxinen aan op bepaalde fosfolipiden in de buitenmembraan. Bij polymyxine resistente mutanten ontbreken deze receptoren. Veranderingen aan de 30S subunit van ribosomen voorkomt de binding van aminoglycosiden en veranderingen aan de ribosomale 50S subunit verhindert de binding van erythromycine.

Farmacokinetiek: In de farmacotherapie van infectieziekten kiest de clinicus op basis van anamnese, relevante bedrijfsgegevens en zorgvuldig uitgevoerd onderzoek van de patiënt(en), een bepaald diergeneesmiddel en dient dit toe of schrijft dit voor volgens een bepaald doseringsvoorschrift. Een diergeneesmiddel is een bepaalde farmaceutische formulering waarin naast het werkzame therapeuticum ook allerlei hulpstoffen zijn verwerkt. Deze hulpstoffen kunnen van invloed zijn op de lokale verdraagzaamheid van het gekozen product maar ook ten aanzien van de biologische beschikbaarheid van de werkzame stof. Ze bepalen dus mede de mate en snelheid van resorptie vanuit bijvoorbeeld het maagdarmkanaal of de gekozen injectieplaats. Verder is gebleken dat de resorptiesnelheid van veel chemotherapeutica na toediening in de laterale nekmusculatuur duidelijk beter is dan na injectie in de broekspieren. Deze verschillen hangen onder meer samen met verschillen in doorbloeding van verschillende spieren. Dit verklaart ook dat na enige spieractiviteit (lopen) de resorptiesnelheid toeneemt. Parenterale toedieningsvormen met een matige biologische beschikbaarheid en een matige lokale verdraagzaamheid veroorzaken tevens langdurige residuen (rond de injectieplaats maar ook in het karkas). Bij orale toediening van chemotherapeutica moet men verder rekening houden met mogelijke interacties tussen chemotherapeuticum en voedselbestanddelen. Dit probleem kan zich voordoen bij gelijktijdige toediening van medicament en voeder bij gezelschapsdieren (inclusief het paard), maar ook bij gemedicineerd veevoeder of menging van geneesmiddelen door de kunstmelk van kalveren (o.m. van belang bij penicillinen, fluoroquinolonen en tetracyclinen). De hoogste bloedspiegels worden verkregen na intraveneuze toediening van in water opgeloste chemotherapeutica (bijv. Na-zouten); de werking is intensief maar veelal relatief kort van duur. Bij alle andere toedieningswijzen moet er eerst resorptie optreden alvorens het chemotherapeuticum in de bloedbaan verschijnt. De maximale bloedspiegel wordt later bereikt dan na intraveneuze toediening. Ook is de spiegel lager omdat er tijdens de soms traag verlopende resorptiefase al eliminatie plaatsvindt. De werkingsintensiteit en de werkingsduur van een chemotherapeuticum worden niet alleen beïnvloed door de farmaceutische formulering, de wijze van toediening en de dosis, maar ook door het doseringsvoorschrift. Het distributiepatroon van een chemotherapeuticum is van therapeutisch belang; immers, chemotherapeutica die goed penetreren in bepaalde organen zoals de melkklier, de prostaat (zwakke basen), het longweefsel, het beenmerg en het hersenweefsel, kunnen daardoor bijzonder waardevol zijn bij de behandeling van respectievelijk mastitiden, prostatitis, bronchopneumonieën, osteomyelitis en meningo-encefalitis. Kennis van het distributiepatroon is natuurlijk ook van belang in verband met de residustatus (de eliminatiehalfwaardetijden voor de verschillende organen en weefsels zijn verschillend). Door de biotransformatieprocessen ontstaan er metabolieten die niet, minder of zelfs meer werkzaam kunnen zijn dan het oorspronkelijke chemotherapeuticum, zie b.v. ciprofloxacine. Iedere metaboliet kent zijn eigen eliminatiehalfwaardetijd. De verschillende diersoorten vertonen doorgaans grote verschillen in de farmacokinetiek van chemotherapeutica. Dit geldt voor de opname, de verdeling, de uitscheiding en zeer in het bijzonder de biotransformatie. Het is daarom duidelijk dat de doseringsvoorschriften voor diverse species per chemotherapeuticum sterk kunnen verschillen. Ook de leeftijd en het dieet kunnen van invloed zijn op de farmacokinetiek van chemotherapeutica. Zo bestaan er duidelijk verschillen tussen niet-herkauwende witvleeskalveren en herkauwende roodvleeskalveren (afbraak in de voormagen en  ten gevolge van verschillen in urine-pH: roodvleeskalf 8,5-9 en witvleeskalf 6,5). Bij dieren in de eerste levensmaand zijn de lever- en nierfunctie vaak nog onvoldoende ontwikkeld. Als gevolg daarvan kunnen bij jonge dieren veel eerder geneesmiddelbijwerkingen optreden.

Toxiciteit: Chemotherapeutica werken volgens het principe van selectieve toxiciteit. Dit wil niet zeggen dat alle chemotherapeutica een grote veiligheidsindex bezitten (dit is de hoogste dosis die nog wordt verdragen, gedeeld door de optimale therapeutische dosis in mg per kg lichaamsgewicht bij eenzelfde toedieningswijze). Veel chemotherapeutica geven (bij absolute of relatieve overdosering of bij onjuiste toediening) niet één maar meerdere (ongewenste) effecten, die gekarakteriseerd zijn door eigen dosis-tijd-effect relaties (rifampicine - hepatotoxisch, aminoglycosiden en polymyxinen - nefro- en neurotoxisch).

Multimedicamenteuze therapie: Met het doel een beter therapeutisch effect te bereiken, is het voor de dierenarts niet alleen aantrekkelijk maar ook mogelijk twee of meer geneesmiddelen gelijktijdig aan patiënten toe te dienen. Zo zal het in een aantal gevallen rationeel lijken om naast een causaal gerichte therapie ook een symptomatische behandeling in te stellen. De ervaring leert echter dat niet iedere ad hoc combinatie van geneesmiddelen rationeel is. Voorbeelden van ongewenste geneesmiddelen interacties zijn de remming van biotransformatie van ionofore coccidiostatica en salinomycine (resulterend in een relatieve overdosering van deze laatste stoffen) of de remming van de actieve tubulaire excretie van onder meer penicillinen door probenicide.  De beïnvloeding kan echter ook direct met het werkingsmechanisme samenhangen. Het eindeffect kan groter (additie of potentiëring) of kleiner zijn (antagonisme, bij combinatie van bactericide middelen zoals penicillinen en cefalosporinen met bacteriostatische middelen zoals tetracyclinen en fenicolen). Het combineren van chemotherapeutica bij de behandeling van infectieziekten kan nuttig en soms zelfs noodzakelijk zijn. Men kan hiermee bereiken dat:
- de kans op resistentie-ontwikkeling wordt verminderd. Dit geldt met name voor resistentie-inducerende  farmaca zoals rifamycine.
- de bijwerkingen van één van de gekozen geneesmiddelen worden verminderd of zelfs voorkomen.
- de farmacodynamische werking wordt versterkt of uitgebreid. Men spreekt van potentiëring (ook: synergisme) wanneer het effect van de combinatie groter is dan op basis van additie kan worden verwacht (bijv. sulfonamide-trimethoprim combinaties). Antibiotica worden vaak gecombineerd met andere groepen geneesmiddelen. Veel toegepaste combinaties hebben een 'logisch' karakter omdat causale agentia (antibacteriële middelen) en symptomatisch werkende middelen, zoals antipyretica, corticosteroïden, expectorantia of spasmolytica een voorspelbaar resultaat zullen geven. Het kortdurend (1 tot maximaal 3 dagen) combineren van corticosteroïden met bactericide antibiotica kan soms voordelen hebben bij het onderdrukken van ontstekingsreacties.

Voor alle producten in deze klasse, klik hier.
QJ01A Tetracyclinen
QJ01B Amfenicolen
QJ01C Penicillinen; bètalactam antibiotica
QJ01D Cefalosporinen; bètalactam antibiotica
QJ01E Sulfonamiden en trimethoprim
QJ01F Macroliden, lincosamiden en streptograminen
QJ01G Aminoglycosiden
QJ01M (Fluoro)quinolonen en quinoxalinen
QJ01R Antibiotica combinatiepreparaten
QJ01X Antibiotica overig