QJ Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01 Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01G Aminoglycosiden

QJ01G Aminoglycosiden
Streptomycine werd in 1943 door Waksman uit Streptomyces griseus geïsoleerd. In 1946 werd door middel van reductie hieruit het dihydrostreptomycine ontwikkeld. Aanvankelijk dacht men dat dit product minder toxisch was dan streptomycine. Dit bleek onjuist te zijn. Het is wel stabieler. In 1949 isoleerde Waksman neomycine uit Streptomyces fradiae. Daarna volgden: paromycine (1956), kanamycine (1957), gentamicine (1963), tobramycine (1967), amikacine (1972), sisomicine, netilmicine en apramycine (deze laatste uit Streptomyces tenebrarius). Als diergeneesmiddel vinden onder meer toepassing: (dihydro)streptomycine, neomycine, kanamycine, gentamicine en apramycine. Spectinomycine (zie 8.1.10 Antibiotica overig) vertoont duidelijk gelijkenis met aminoglycosiden.

Chemische en fysische eigenschappen: Aminoglycosiden zijn opgebouwd uit twee of drie aminosuikers, die glycosidisch gebonden zijn aan een aminocyclitol. Door hun aminogroepen reageren zij in oplossing alkalisch; het zijn polykationische polaire basen. De zouten (sulfaten en hydrochloriden) zijn goed oplosbaar in water en in die vorm tamelijk stabiel.

Werking en werkingsspectrum: Aminoglycosiden verstoren de bacteriële eiwitsynthese door middel van irreversibele binding aan de 30S-subunit van de 70S-ribosomen. Hiermee wordt de synthese van eiwitten verstoord. Daarnaast hebben ze ook invloed op de cytoplasmatische membraan (verstoring van de permeabiliteit). In lage concentraties werken ze bacteriostatisch; bij wat hogere concentraties (3xMIC) bactericide. Goed gevoelig voor gentamicine (MIC ten hoogste 1,0 µg/ml) zijn: Rhodococcus equi, stafylococcen, Proteus spp., Campylobacter jejuni en Actinobacillus spp.. Wat minder gevoelig zijn E. coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp. (MIC ten hoogste 6 µg/ml), Actinomyces pyogenes, Listeria monocytogenes, Pasteurella spp. en Pseudomonas spp. (MIC 4-8 µg/ml). Streptococcen zijn duidelijk minder gevoelig (MIC 6-32 µg/ml). Neomycine, (dihydro)streptomycine en kanamycine hebben een minder breed spectrum dan gentamicine en amikacine; ze werken in tegenstelling tot deze twee laatstgenoemden ook niet tegen Pseudomonas spp.. Ook apramycine is minder potent (MIC E. coli en Salmonella spp. 4-16 µg/ml). Streptomycine en kanamycine zijn wel goed werkzaam tegen Leptospira spp. (MIC respectievelijk 0,4 µg/ml en 0,25-3,0 µg/ml). In zuur milieu (bijvoorbeeld in urine van carnivoren) en onder anaërobe omstandigheden neemt de activiteit van aminoglycosiden duidelijk af. Dit geldt ook voor pus en purulent materiaal. Aminoglycociden vertonen bij zowel Gram-positieve als Gram-negatieve patiënten een PAE.

Resistentie en resistentiemechanisme(n): Bacteriën, die resistent zijn tegen neomycine, kanamycine en gentamicine, zijn ook resistent tegen streptomycine. Het omgekeerde geldt echter niet. Bij neomycine en kanamycine is de resistentie volledig gekruist. Deze bacteriën kunnen dan nog wel gevoelig zijn voor gentamicine. Gentamicine resistente kiemen zijn - met uitzondering van amikacine - ongevoelig voor andere aminoglycosiden. Resistentie tegen streptomycine ontstaat sneller dan bij andere aminoglycosiden. Bij streptomycine kan resistentie binnen 48 uur optreden bij onder meer E. coli (urineweginfecties) (MIC 1000 µg/ml i.p.v. ten hoogste 6 µg/ml). Bij de overige aminoglycosiden verloopt de resistentie-inductie doorgaans langzamer. De verkregen resistentie bestaat uit verminderde opname, verminderde binding aan ribosomen of enzymatische afbraak van aminoglycosiden. Vooral deze laatste vorm komt regelmatig voor. De betreffende enzymen koppelen aminoglycosiden aan adenylaat, acetylaat of fosforylaat, verbindingen die geen affiniteit meer hebben tot de bindingsplaatsen aan ribosomen (amikacine is vrij resistent tegen deze enzymen).

Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Vanuit het maagdarmkanaal en na toediening op de huid of in de uier worden aminoglycosiden slecht geresorbeerd (geen werkzame bloedspiegels). Bij bepaalde vormen van enteritis kan de resorptie toenemen. Na i.m. toediening worden maximale bloedspiegels na 0,5 tot 1 uur bereikt (op de injectieplaats zijn residuen lang aantoonbaar door binding aan spiereiwitten). De plasma-eiwitbinding is bij aminoglycosiden betrekkelijk gering (5-30%). Het verdelingsvolume is beperkt tot de extracellulaire ruimte (Vd 0,25 l/kg). Passage door de placenta is aangetoond. Werkzame concentraties kunnen worden bereikt in synovia, pleura-, pericard- en peritoneaalvloeistof (niet in oogkamervocht, gal, prostaat- en bronchiaalsecreet). De excretie - in vrijwel onveranderde vorm - verloopt via de nieren (passief glomerulair). In de nierschors (proximale tubuli) kunnen langdurig residuen van aminoglycosiden worden aangetoond (niertest). Bij dieren in de eerste levensmaand en bij nierpatiënten kunnen aminoglycosiden aanleiding geven tot intoxicaties ten gevolge van accumulatie. De normale eliminatie-halfwaardetijden variëren bij huisdieren van 2 tot 4 uur (bij ernstige nierpatiënten van 70-85 uur). Na parenterale toediening worden aminoglycosiden (weinig lipofiele polaire basen) slechts in geringe hoeveelheden met de melk uitgescheiden.

Dosering: Voor parenterale toediening van (dihydro)streptomycine (s.c., i.m.) varieert het doseringstraject van 10-15 mg per kg lichaamsgewicht met een interval van 8-12 uur. Voor kanamycine van 5-10 mg/kg, 3 maal daags (bij urineweginfecties zijn de doses doorgaans lager). Gentamicine werd geadviseerd in een dosering van 2-4 mg/kg met een interval van 8 uur (bij hond en kat 1 à 2 maal daags). Dit dorseringsregime werd echter vervangen door de aanbeveling gentamycine slechts één maal daags in een dosis van 6.6 mg/kg toe te dienen. Hieronder neemt de effectiviteit toe en de toxiciteit af. Vanwege toxiciteit wordt neomycine alleen topicaal of per os toegepast (per os 10-20 mg/kg, 3 à 4 maal daags). Bij gestoorde nierfunctie verdient het aanbeveling het parenterale doseringsvoorschrift aan te passen (verlaging van de toe te dienen dosis en verlenging van het doseringsinterval).

Indicaties: In het verleden werden aminoglycosiden frequent oraal toegepast bij door E. coli en Salmonella spp. veroorzaakte enteritiden. Door de ontstane resistentie zijn ze voor dit doel wat minder geschikt geworden. Bij door Leptospira spp. veroorzaakte infecties is (dihydro)streptomycine nog steeds middel van eerste keuze. In combinatie met andere antibiotica worden aminoglycosiden intramammair frequent toegepast bij mastitiden (vanwege hun goede werking tegen E. coli en stafylococcen, en - in combinatie met penicilline-G - ook tegen streptococcen), alsook topicaal bij otitis externa (o.m. gentamicine tegen Pseudomonas aeruginosa). Bij het paard wordt gentamicine ook intra-uterien toegepast bij bacteriële endometritiden. Gentamicine vindt verder toepassing (i.v.) in het kader van de prafylaxe van chirurgische operaties.

Contra-indicaties en bijwerkingen: Aminoglycosiden kunnen nefrotoxisch zijn (o.m. bij veulens en witvleeskalveren); een juist doseringsregime (volgens het CDD principe) kan het risico op toxiciteit aanzienlijk verminderen. In toxische dosering blokkeren aminoglycosiden de prikkelgeleiding van motorische zenuwen naar de skeletspieren. Daarnaast veroorzaken ze wel bloeddrukdaling, bradycardie en depressie van het myocard (afname van contractiekracht en hartminuutvolume). Voorzichtigheid is dus geboden bij operatieve ingrepen (toediening vóór of tijdens operaties, zeker wanneer ook spierrelaxantia toegepast worden). Bij langdurige therapeutische toepassing (>10 dagen) veroorzaken aminoglycosiden, door accumulatie in de perilymfe, degeneratie van de zintuigcellen in het binnenoor. De gehoor- en evenwichtsfuncties kunnen dus (mogelijk permanent) gestoord raken. Combinatie met diuretica van het furosemide type versterkt de ototoxiciteit van aminoglycosiden. Polymyxinen kunnen de neuro- en nefrotoxiciteit van aminoglycosiden potentiëren.

Combinatiepreparaten: Door aminoglycosiden te combineren met penicillinen kan bij micro-organismen die voor beide antibiotica gevoelig zijn (zoals stafylococcen) een synergetisch effect verkregen worden (bij Gram-negatieve doorgaans alleen additie). Een tweede oogmerk is verbreding van het antibacteriële spectrum.

Voor alle producten in deze klasse, klik hier.