Chlooramfenicol werd in 1947 door Paul Burkholder geïsoleerd uit culturen van Actinomyces venezuelae. In 1949 werd chlooramfenicol voor het eerst gesynthetiseerd en werd vervolgens het eerste antibioticum dat op grote schaal commercieel gemaakt werd.
Chlooramfenicol en zijn derivaten zijn afgeleid van nitrobenzeen en dichlooracetozuur. Chlooramfenicol mag niet worden toegepast bij te consumeren dieren, omdat het bij de mens in zeldzame gevallen een dosis onafhankelijke aplastische anaemie kan veroorzaken. De aromatische nitrogroep van chlooramfenicol zou hiervoor verantwoordelijk zijn.
In florfenicol is deze NO2-groep vervangen; daardoor is dit middel wel geschikt voor te consumeren dieren.
Chemische en fysische eigenschappen: Chlooramfenicol en zijn derivaten zijn fijnkristallijne poeders, bitter van smaak, slecht oplosbaar in water, maar goed oplosbaar in de meeste organische oplosmiddelen. In luchtdichte verpakking zijn de stoffen stabiel bij kamertemperatuur. Florfenicol, opgelost in glycerol formal, is verkrijgbaar als injectievloeistof.
Werking en werkingsspectrum: Chlooramfenicol en zijn derivaten hebben bij de gebruikelijke concentraties een bacteriostatische werking. De eiwitsynthese wordt geremd door binding aan het 50S-subunit van het ribosoom. Het werkingsspectrum omvat bijna alle Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, inclusief anaërobe pathogenen waaronder Clostridium spp., Bacteroides spp. en Fusobacterium spp.. Goed gevoelig voor florfenicol (en chlooramfenicol) zijn onder meer A. pleuropneumoniae, H. somnus, Pasteurella spp., Clostridium spp., E. rhusiopathiae, Bordetella spp. en Fusobacterium spp. (MIC 0,25-2 µg/ml); gevoelig zijn verder streptococcen, stafylococcen, C. perfringens, E. coli, Salmonella spp., L. monocytogenes, Klebsiella spp., Y. enterocolitica en Bacteroides spp. (MIC 2-5 µg/ml), terwijl Leptospira spp. wat minder gevoelig zijn (MIC 20 µg/ml). Pseudomonas spp. zijn resistent (MIC >> 128 µg/ml).
De activiteit van florfenicol komt goed overeen met die van chlooramfenicol, al is florfenicol wat potenter ten aanzien van strepto- en stafylococcen.
Resistentie en resistentiemechanismen: Resistentie kan zich ontwikkelen door middel van door plasmiden overgedragen R-factoren voor acetylering van chlooramfenicol.
Florfenicol is daarentegen ongevoelig voor bacteriële enzymen die chlooramfenicol acetyleren, waardoor het goed werkzaam is tegen chlooramfenicol resistente E. coli, Salmonella spp., Klebsiella pneumoniae en Stafylococcus aureus. De chromosomale resistentie ontwikkelt zich langzamer (multi-step) en berust doorgaans op andere mechanismen.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek:
Opname vanuit de injectieplaats is formuleringsafhankelijk. De opname wordt beïnvloed door de weefselprikkelende werking van de verbinding. De biologische beschikbaarheid na i.m. toediening van florfenicol varieert van 43% (geit) tot 79% (rund).
Door het lipofiele karakter van deze stoffen en de matige plasma-eiwitbinding (15-20% bij florfenicol; 50% bij chlooramfenicol) kunnen deze stoffen gemakkelijk membranen passeren en dus effectieve concentraties geven in de meeste organen en weefsels, waaronder de hersenen, de placenta het uier en het oog (het distributievolume, Vd, varieert van 0,8-1,3 l/kg).
Het belangrijkste eliminatiemechanisme voor chlooramfenicol is de omzetting in de lever, dit in tegenstelling tot florfenicol dat voornamelijk als actieve stof via de nieren uitgescheiden wordt (bij nierpatiënten neemt de halfwaardetijd toe).
In de melk komt florfenicol in relatief hoge concentraties voor. De eliminatiehalfwaardetijden van chlooramfenicol en zijn derivaten variëren per diersoort. Voor chlooramfenicol: hond 4 uur, kat 5-6 uur; voor florfenicol: rund 2,4-3 uur en witvleeskalf 3,5-4,1 uur.
Dosering: Het doseringsvoorschrift voor florfenicol is 20 mg/kg i.m. met een interval van 48 uur bij runderen (bij Pasteurella infecties) of eenmalig s.c. 40 mg/kg. Bij het varken kan de toediening ook oraal (via voer of drinkwater) plaatsvinden. De dosering is dan 10 mg/kg gedurende 5 dagen. Voor intramusculaire toediening wordt voor het varken 15 mg/kg aangehouden.
Indicaties: Belangrijke indicaties voor het gebruik van florfenicol zijn respiratoire infecties en salmonellose. Ook meningitis en encefalitis zijn goede indicaties i.v.m. de goede passage van de bloed-hersenbarrière. Echter bij dergelijke indicaties gaat de voorkeur uit naar het gebruik van bactericide antibiotica.
Contra-indicaties en bijwerkingen: De intramusculaire en subcutane toediening van florfenicol kunnen ontstoken laesies
veroorzaken op de injectieplaats, die bij runderen tot 14 dagen en bij varkens zelfs tot 28 dagen kunnen aanhouden.
Bij gestoorde nierfunctie verdient het aanbeveling het doseringsvoorschrift voor florfenicol aan te passen (zie onder farmacokinetiek).
Daar chlooramfenicol de microsomale enzymactiviteit in de lever remt, wordt de metabolisering (oxidatieve reacties en glucuronide conjugatie) van gelijktijdig toegediende farmaca geremd. Voorbeelden hiervan zijn de potentiëring van het effect van barbituraten, fenytoïne, primidon, fenobarbital en cyclofosfamide.
Combinaties: De combinatie van florfenicol met bactericide antibiotica zoals penicillinen, cefalosporinen en aminoglycosiden werkt antagonistisch. Andere antibiotica die het 50S-subunit van het ribosoom als aangrijpingspunt hebben, zijn potentiële agonisten. Echter de klinische significantie hiervan is nog niet aangetoond.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier. |