QJ01XB Polymyxinen
Tot de polymyxinen behoren polymyxine E, doorgaans aangeduid als colistine, en polymyxine B.
Polymyxinen zijn basische decapeptiden met een soortelijke massa van ongeveer 1000.
Chemische en fysische eigenschappen: Deze polaire basen zijn instabiel en slecht oplosbaar in water; de sulfaten zijn echter wel goed in water oplosbaar en zijn in deze vorm stabiel. Polymyxine B, geproduceerd door Bacillus polymyxa, bestaat uit een mengsel van polymyxine B1 en B2. Polymyxine E, geproduceerd door B. colistinus, bestaat uit een mengsel van polymyxine E1 en E2. 30.000 IE komt overeen met 1 mg colistine base, 19.000 IE komt overeen met 1 mg colistinesulfaat.
Werking en werkingsspectrum: Bij gevoelige bacteriën werken polymyxinen bactericide door een interactie met de fosfolipiden in de buitenmembraan van de celwand waardoor de permeabiliteit verstoord wordt, wat leidt tot cellysis. Deze interactie (met lipide A) treedt ook op met vrijgekomen endotoxinen van Gram-negatieve bacteriën, waardoor deze hun werking verliezen. Deze endotoxinen-neutraliserende werking biedt therapeutisch interessante mogelijkheden, zowel bij lokale aandoeningen (zoals coliforme mastitiden), als bij sepsis (subtherapeutische dosis die uitsluitend erop gericht is circulerend LPS te binden en te neutraliseren). Goed gevoelig (MIC: 0,05-2 µg/ml) zijn E. coli, Klebsiella, Bordetella, Salmonella spp. en Pasteurella spp.; wat minder gevoelig zijn Pseudomonas spp. (MIC > 8 µg/ml), terwijl Proteus spp. niet gevoelig zijn.
Resistentie: Resistentie tegen polymyxinen ontwikkelt zich langzaam en komt onder praktijkomstandigheden vrijwel niet voor. Tussen polymyxinen bestaat kruisresistentie.
Kinetiek en dosering: Na orale en na topicale toepassing (in de uier, op de huid, in de uterus, etc.) worden polymyxinen vrijwel niet geresorbeerd. Vanwege de prominent aanwezige nefrotoxiciteit wordt een parenterale toediening ontraden (uitzondering polymyxine infuus in lage dosis bij sepsis door gram-negatieven).
Indicaties: Polymyxinen zijn nog steeds middelen van eerste keus bij Vooral oraal toegepast bij intestinale infecties van kalveren en biggen door E. coli en Salmonella spp. Coliforme mastitiden zijn eveneens een belangrijke indicatie voor topicale toepassing van polymyxinen, al dan niet in combinatie met bètalactam antibiotica.
Contra-indicaties en bijwerkingen: Bij parenterale toediening hebben polymyxinen een zeer beperkte veiligheidsmarge; bij i.m. toediening veroorzaken ze weefselirritatie. Ze werken nefrotoxisch en ze blokkeren de neuromusculaire prikkeloverdracht (bij overdosering acute ademverlamming). In een dosering van 5 mg/kg i.m. kan polymyxine-B reeds apathie en lethargie veroorzaken.
Combinatie met andere middelen: Bij toepassing van bactericide antibiotica bestaat de kans op vrijzetting van endotoxinen. Deze kunnen door polymyxinen middels complexvorming geneutraliseerd worden.
QJ01XC Steroid antibiotica
Hiertoe behoort fusidinezuur.
Chemische en fysische eigenschappen: Fusidinezuur (ook wel aangeduid als ramycine) werd in 1962 geïsoleerd uit culturen van Fusidium coccineum. Het bezit een steroïde structuur (doch geen endocriene effecten). Het is een lipofiele stof die slecht oplosbaar is in water; het natriumzout daarentegen is goed in water oplosbaar en is in deze vorm stabiel. In de vorm van diëthanolaminefusidaat wordt het topicaal toegepast.
Werking en werkingsspectrum: Bij gevoelige bacteriën interfereert fusidinezuur bij de transportprocessen betrokken bij de assemblage van peptide-ketens (dus niet door directe binding aan ribosomen), waardoor de eiwitsynthese verstoord wordt. Het effect is bacteriostatisch; in hogere concentratie echter bactericide (2 à 4 keer de MIC-waarde). Goed gevoelig (MIC: 0,005-0,5 µg/ml) zijn stafylococcen, Corynebacterium species en clostridiën (C. tetani en C. perfringes); wat minder gevoelig zijn Neisseria spp., Nocardia spp. en Bacteroides spp. (MIC 0,5-2 µg/ml). De gevoeligheid van streptococcen is beperkt (4-8 µg/ml). Sommige protozoën (waaronder Giardia lamblia) zijn eveneens gevoelig voor fusidinezuur.
Resistentie en resistentiemechanisme(n): In vitro worden stafylococcen snel resistent tegen fusidinezuur. De verkregen resistentie berust op een gemodificeerde bindingsplaats met een sterk verminderde affiniteit voor fusidinezuur. Bij systemische toepassing (in de humane geneeskunde) wordt het daarom doorgaans gecombineerd met andere antibiotica zoals rifamycine.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Fusidinezuur wordt lokaal toegediend in het oog en op de huid.
Indicaties: In de diergeneeskunde is fusidinezuur geïndiceerd bij infecties van oog, oor en huid ('hot spots') door stafylococcen (al dan niet bètalactamase vormend). De toepassing daarbij is topicaal (1% in gelvorm).
Contra-indicaties en bijwerkingen: Bij systemische toepassing is fusidinezuur een betrekkelijk veilig antibioticum dat zelden neveneffecten veroorzaakt (alleen bij leverpatiënten is voorzichtigheid geboden). Allergische reacties bij topicale toepassing (erytheem) treden zelden op.
QJ01XD Imidazole derivaten
Tot de imidazole derivaten, ook wel nitro-imidazolen genoemd, behoren stoffen zoals metronidazol, carnidazol, dimetridazol, ronidazol, tinidazol e.a. Alleen de eerste twee zijn geregistreerd als diergeneesmiddel.
Nitro-imidazolen mogen niet worden toegepast bij voedselproducerende dieren.
Chemische en fysische eigenschappen: Nitro-imidazolen (als hydrochloriden) zijn beperkt oplosbaar in water.
Werking en werkingsspectrum: Het werkingsmechanisme is niet met zekerheid bekend, maar berust waarschijnlijk op reductie van de nitro-groep (onder anaërobe omstandigheden), waarbij instabiele verbindingen ontstaan die DNA/RNA-polymerasen remmen en die het DNA doen desintegreren (breukvorming in DNA-strengen). Bij anaërobe bacteriën is de werking bactericide. Goed gevoelig zijn onder meer Clostridium spp. waaronder C. perfringens, Bacteroides spp. waaronder B. fragilis en Brachyspira hyodysenteriae. De MIC-waarden voor metronidazol en ipronidazol liggen voor deze pathogenen in het traject van 0,5-2 µg/ml.
Het spectrum omvat verder ook protozoën, Trichomonas species zoals T. gallinae (duif) en T. foetus (rund) en Giarda lamblia (hond).
Resistentie en resistentiemechanismen: Bij anaërobe bacteriën wordt zelden resistentie waargenomen. Binnen de groep van nitro-imidazolen is resistentie volledig gekruist.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Bij monogastrische species worden nitro-imidazolen vrijwel volledig geresorbeerd. Bij herkauwers worden deze verbindingen zeer effectief door de micro-organismen van de voormagen geïnactiveerd (beschikbaarheid <10%). In de lever worden ze voor een deel gemetaboliseerd (oxidatief en door middel van conjugatie). In het bloed worden ze voor een gering percentage aan albumine gebonden. De weefselpenetratie is goed (Vd ca. 0,7 l/kg) waarbij werkzame concentraties bereikt worden in peritoneaal vloeistof, liquor cerebrospinalis en oogkamervocht. Excretie vindt plaats met speeksel, gal, melk en vooral met de urine. De halfwaardetijd van metronidazol bedraagt bij de paard 3 à 4 uur.
Indicaties en dosering: Indicaties die in aanmerking komen voor behandeling met nitro-imidazolen zijn onder meer trichomoniasis (T. gallinae) bij duiven en stomatitis en Giardia lamblia-infecties bij de hond (in combinatie met spiramycine). Metronidazol vindt verder toepassing in het kader van profylaxe van chirurgische infecties. Metronidazol wordt bij de hond geadviseerd in een orale dosering van 25-50 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal daags. Bij duiven bedraagt de dosering van carnidazol 10 mg (één tablet) per duif, eventueel na enkele dagen te herhalen.
Combinatiepreparaten: Nitro-imidazolen kunnen bij anaërobe bacteriële infecties goed gecombineerd worden met macroliden zoals spiramycine of met lincomycine of clindamycine. Bij dit soort combinaties is er kans op een versterkt antibacterieel effect (potentiëring).
Bijwerkingen en interacties: Nitro-imidazolen kunnen gastro-intestinale irritatie veroorzaken (braken bij de hond). In zeer hoge doseringen veroorzaken ze neurotoxische symptomen zoals ataxie, spierspasmen en tremoren. In vitro zijn ze mutageen waarbij ronidazol potenter is dan metronidazol en dimetridazol.
Nitro-imidazolen kunnen ook een remmende invloed hebben op de afbraak van andere geneesmiddelen in de lever. Dit is onder meer bekend voor fenytoïne, maar ook voor alcohol.
QJ01XQ Pleuromutilinen
Tot de pleuromutilinen behoren tiamulinen en valnemuline. De chemische en fysische eigenschappen van de pleuromutilinen komen overeen met de gegevens zoals beschreven voor de macroliden (zie QJ01F).Tiamuline en valnemuline onderscheiden zich door een betere werkzaamheid tegen Mycoplasma spp., S. hyodysenteriae, A. pyogenes en S. aureus;
Valnemunline is in vitro potenter dan tiamuline.
Tiamuline, valnemuline en tylosine worden met name toegepast bij pluimvee (Mycoplasma spp. infecties) en varkens (Mycoplasma spp. en Brachyspira hyodysenteriae infecties);
QJ01XX Overige antibiotica
SPECTINOMYCINE
Spectinomycine is een aminocyclitol antibioticum dat door Streptomyces spectabilis en S. flavopersicus geproduceerd wordt. Het lijkt qua antimicrobiologische eigenschappen op de aminoglycosiden; het is echter minder nefro- en ototoxisch dan de aminoglycosiden.
Chemische en fysische eigenschappen: Spectinomycine is een base; bij bewaring ontstaat als ontledingsproduct actinospectinoïnezuur, dat niet toxischer is dan de oorspronkelijke stof. Het vindt toepassing als spectinomycinesulfaat en als spectinomycine-hydrochloride dat goed in water oplosbaar is.
Werking en werkingsspectrum: Spectinomycine heeft een breed werkingsspectrum, doch het is weinig potent, wat betekent dat het maar bij een beperkt aantal infecties effectief is. De in vivo bereikte concentraties zijn doorgaans onvoldoende voor een bactericide effect. In alkalisch milieu (pH 8) is het echter potenter. Door interactie met de 30S subunit van het ribosoom remt het de bacteriële eiwitsynthese. Gevoelig zijn: Pasteurella spp., E. coli, Klebsiella pneumoniae en Proteus mirabilis (MIC 5-25 µg per ml); bij Salmonella spp. liggen de MIC-waarden in het traject 12,5-25 µg per ml.
Resistentie en resistentiemechanismen: Bacteriële resistentie van het ééntrapstype ontstaat zowel in vitro als in vivo betrekkelijk gemakkelijk. Resistentie voor spectinomycine is doorgaans geassocieerd met resistentie voor andere antibiotica (bij enterobacteriaceae is de resistentiefactor gecodeerd op plasmiden).
Toedieningswijze en farmacokinetiek: Spectinomycinehydrochloride wordt intramusculair toegediend. Na ongeveer 1 uur worden dan maximale bloedspiegels bereikt. De plasma-eiwitbinding is gering (10%). De weefselpenetratie is beperkt (Vd 0,3 l/kg) en de renale eliminatie betrekkelijk snel (halfwaardetijd bij het rund ca. 1 uur), waardoor hoge concentraties in de urine ontstaan. Vanuit het maagdarmkanaal wordt spectinomycine vrijwel niet geresorbeerd.
Indicaties en dosering: Indicaties voor spectinomycine vormen pyelonefritis en pneumonieën veroorzaakt door gevoelige micro-organismen. Daarbij worden i.m. doseringen aanbevolen van 10-30 mg/kg, tweemaal daags. Oraal toegediend bij E. coli- en Salmonella spp.-infecties bedraagt de dosering tweemaal daags 20 mg/ kg gedurende 3-5 dagen.
Contra-indicaties en bijwerkingen: Spectinomycine is betrekkelijk weinig toxisch; wel bestaat kans op blokkering van de neuromusculaire prikkeloverdracht. Aangezien spectinomycine snel door de nieren (glomerulair) wordt uitgescheiden verdient het aanbeveling het doseringsvoorschrift bij nierpatiënten aan te passen.
Combinatie met andere antibiotica: Ter verbreding van het werkingsspectrum wordt spectinomycine wel gecombineerd met lincomycine voor orale en parenterale toediening.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier. |