De ontdekking in 1935 door Gerhard Domagk in de laboratoria van I.G. Farben te Wuppertal-Elberfeld, dat prontosil rubrum een door Streptococcus pyogenes veroorzaakte infectie bij muizen kon genezen, leidde uiteindelijk in het begin van de jaren veertig tot de ontwikkeling van de sulfonamiden. Prontosil rubrum werkte goed in vivo doch niet in vitro. De verklaring hiervoor werd gegeven door Tréfouël, die reeds in 1935 suggereerde dat prontosil rubrum in de lever werd afgebroken tot het werkzame sulfanilamide. Deze hypothese werd door Fuller in 1937 bewezen. Aangezien sulfanilamide reeds in 1908 door Paul Gelmo gesynthetiseerd was, werd het niet beschermd door het I.G. Farbens patent op prontosil rubrum. Sulfanilamide bevat in de posities 1 en 4 aminogroepen; de aan deze aminogroepen uitgevoerde substituties leverden in de daaropvolgende jaren zo'n 5400 derivaten op waarvan een aanzienlijk deel toepassing vond - en nog steeds vindt - in zowel de humane als de veterinaire praktijk. Het werkingsmechanisme van sulfonamiden werd in 1940 opgehelderd door Woods en Fildes. Geïnspireerd door het werk van deze onderzoekers, ontwikkelde George Hitchings in de jaren vijftig onder meer de 2-4 diaminopyrimidinen, stoffen met antiprotozoaire (zie aldaar) en antibacteriële activiteit. Aangezien sulfonamiden en 2,4-diaminopyrimidinen een verschillend werkingsmechanisme bezitten, werd al snel duidelijk dat bij combinatie van deze stoffen potentiëring van werking verkregen kon worden bij bacteriën en protozoën, die voor beide componenten gevoelig waren. In een aantal gevallen bleek verder dat combinaties biocide werkten in tegenstelling tot de afzonderlijke componenten. Gezien het verschil in werkingsmechanisme was resistentieontwikkeling ten aanzien van dit soort combinaties ook minder snel te verwachten.
QJ01EA Diaminopyrimidinen
Hiertoe behoren onder meer trimethoprim, baquiloprim en aditoprim. Alleen trimethoprim is in Nederland geregistreerd.
Chemische en fysische eigenschappen: Diaminopyrimidinen zijn in water slecht oplosbare basen. In oplossing zijn ze redelijk stabiel, doch onder invloed van licht kunnen ontledingsproducten ontstaan.
Werking en werkingsspectrum: Trimethoprim remt bij gevoelige bacteriën dihydrofoliumzuur reductasen, enzymen die dihydrofoliumzuur omzetten in tetrahydrofoliumzuur. Sulfonamiden remmen de vorming van dihydrofoliumzuur. In combinatie met sulfonamiden veroorzaken ze dus een opeenvolgende blokkade van twee enzymen die een vitale rol spelen in het foliumzuurmetabolisme van bacteriën en protozoën.
Diaminopyrimidinen werken doorgaans biostatisch; in combinatie met sulfonamiden vaak biocide. Trimethoprim bezit vooral affiniteit voor dihydrofoliumzuurreductasen van bacteriën. Pyrimethamine bezit vooral affiniteit voor dihydrofoliumzuurreductasen van protozoën (zie aldaar).
Het werkingsspectrum van diaminopyrimidinen komt in kwalitatief opzicht dus goed overeen met dat van sulfonamiden. Een uitzondering vormt de enterococ Streptococcus faecalis, die in vitro goed gevoelig is voor diaminopyrimidinen maar ongevoelig voor sulfonamiden. Wel zijn diaminopyrimidinen doorgaans 20 à 50 keer actiever dan sulfonamiden. Goed gevoelig voor trimethoprim (MIC ten hoogste 0,2 µg/ml) zijn o.m. Actinomyces species, streptococcen, stafylococcen, Listeria monocytogenes, Salmonella spp., Actinobacillus pneumoniae en Pasteurella spp..
Resistentie en resistentiemechanisme(n): Resistentie tegen diaminopyrimidinen is doorgaans het gevolg van chromosomale of via plasmiden overdraagbare R-factoren. De via plasmiden overdraagbare R-factoren worden in toenemende mate gevonden bij Gram-negatieve bacteriën zoals E. coli spp., Salmonella typhimurium en Pasteurella spp.. De verkregen resistentie berust veelal op het vermogen, een geadapteerd dihydrofoliumzuurreductase te vormen. Zo kunnen resistente E. coli-bacteriën dihydrofoliumzuurreductase produceren dat 10.000 keer minder affiniteit heeft voor trimethoprim dan gevoelige E. coli-stammen. Ook kan de productie van dit enzym bij resistente bacteriën 20 keer hoger zijn dan bij gevoelige soortgenoten. Kruisresistentie tussen diaminopyrimidinen onderling is regel.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Bij monogastrische diersoorten worden diaminopyrimidinen zeer goed vanuit het maagdarmkanaal geresorbeerd. Voedsel vertraagt echter de opname. Na orale toediening aan herkauwers wordt trimethoprim in sterke mate afgebroken door de micro-organismen in de voormagen (biologische beschikbaarheid ten hoogste 10%).
In de lever wordt trimethoprim gedemethyleerd (4'-demethyltrimethoprim en 3'-demethyltrimethoprim; de laatste vooral bij het varken) tot onwerkzame metabolieten.
Diaminopyrimidinen worden matig aan plasma-eiwitten gebonden (40-50%). Het distributievolume van trimethoprim (pKa 7.6) is groot: 3,8 l/kg (bij herkauwers).
De halfwaardetijden zijn betrekkelijk kort voor trimethoprim (herkauwers 0,8-1,0 uur; paard 3 uur; varken 2-3,5 uur; hond 3-6 uur). Lipofiele zwakke basen worden doorgaans goed met de melk uitgescheiden. Voor trimethoprim is dat ook aangetoond (4 à 5 keer hogere concentraties dan in bloedplasma).
Dosering: Voor orale toediening van trimethoprim aan kalveren bedraagt het doseringsvoorschrift tweemaal daags 10 mg/kg gedurende 7 dagen. Tegenwoordig wordt diaminopyrimidinen echter voornamelijk in combinatie met sulfonamiden toegepast waarbij de dosering per kg lichaamsgewicht van trimethoprim aanzienlijk lager ligt.
Indicaties: Diaminopyrimidinen kunnen - al dan niet in combinatie met sulfonamiden - worden toegepast bij de bestrijding van infecties veroorzaakt door voor deze chemotherapeutica gevoelige Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën zoals bij:
- luchtweginfecties;
- urogenitale infecties;
- gastro-intestinale infecties;
- infecties van weke delen zoals de uier (mastitis) en de huid (zie ook onder sulfonamide- diaminopyrimidine combinaties).
Contra-indicaties en bijwerkingen: Diaminopyrimidinen zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverparenchym beschadigingen en bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij drachtige dieren en neonaten onder meer vanwege een mogelijke negatieve invloed op het hematopoëtische systeem (vooral bij langdurige toepassing -langer dan 14 dagen- bestaat er kans op stoornissen in het foliumzuurmetabolisme). Incidenteel kan dysbacteriose in het maagdarmkanaal optreden bij o.m. het paard (10%).
QJ01EQ Sulfonamiden
Sulfonamiden zoals sulfadoxine, sulfadiazine, sulfamethoxazol, sulfadimethoxine, sulfamethazol en sulfathroxazol worden met name systemisch toegepast. Formosulfathiazol wordt lokaal toegediend.
Chemische en fysische eigenschappen: Sulfonamiden zijn redelijk stabiele, in water oplosbare zuren. De Na-zouten zijn doorgaans goed in water oplosbaar doch in deze vorm minder stabiel. Deze oplossingen hebben een duidelijk alkalisch karakter (pH 10 à 11). De fysisch-chemische eigenschappen van sulfonamiden lopen uiteen wat betreft moleculair gewicht, pKa-waarde (sulfafurazol 4,8, sulfisomidine 7,6) en lipoïd oplosbaarheid (log P-waarden sulfisomidine 0,226, sulfisoxazol 2,259). Dit betekent dat de antimicrobiële activiteit en de farmacokinetische eigenschappen van sulfonamiden duidelijk kunnen verschillen.
Werking en werkingsspectrum: Sulfonamiden zijn competitieve antagonisten van para-aminobenzoëzuur (PABA), een essentiële precursor van het voor vele bacteriën en protozoën onmisbare foliumzuur; door remming van het enzym dihydropteroïnezuursynthetase wordt de vorming van dihydrofoliumzuur uit PABA geblokkeerd; de werking is biostatisch. Micro-organismen zoals enterococcen, die foliumzuur niet zelf synthetiseren, maar het betrekken uit hun omgeving, zijn uiteraard niet gevoelig (geldt ook voor de gastheer). Goed gevoelig (MIC ten hoogste 5 µg/ml) zijn Actinomycesspecies, streptococcen, E. coli, Proteus spp., Klebsiella pneumonia, stafylococcen en Listeria monocytogenes; wat minder gevoelig (MIC ten hoogste 16 µg/ml) zijn Clostridium spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella spp., Pasteurella spp., Salmonella spp., Chlamydia spp. en Corynebacterium spp.. Echter niet alle sulfonamiden zijn even potent. De MIC-waarden bij L. monocytogenes, E. coli, P. multocida, B. bronchiseptica en A. pleuropneumoniae verschillen duidelijk voor sulfamethoxazol, sulfadimidine en sulfadimethoxine, waarbij de eerstgenoemde het meest potent is. Bij stafylococcen is vooral sulfathiazol in vitro zeer potent. In vivo zijn sulfonamiden echter veel minder werkzaam ten aanzien van stafylococcen (pus inactiveert sulfonamiden).
Resistentie en resistentiemechanisme(n): Resistentie tegen sulfonamiden ontwikkelt zich doorgaans traag bij Gram-positieve bacteriën (zgn. meertrapstype). Onder stafylococcen en Gram-negatieve bacteriën zoals E. coli, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Salmonella dublin en Salmonella typhimurium worden regelmatig multiresistente mutanten geïsoleerd die onder meer ongevoelig zijn voor sulfonamiden. De desbetreffende R-factoren zijn doorgaans via plasmiden overdraagbaar (resistentie van het ééntrapstype). De verkregen resistentie berust op geadapteerd dihydropteroïnezuursynthetase met een sterk verminderde affiniteit voor sulfonamiden of op een verhoogde aanmaak van para-aminobenzoëzuur. Kruisresistentie tussen sulfonamiden onderling is regel.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Parenterale toediening (i.m., s.c., i.p.) van de in water oplosbare Na-zouten is pijnlijk en veroorzaakt lokale irritatie op de injectieplaats (hypertoon, alkalisch). Sulfonamiden en hun Na-zouten kunnen bij alle diersoorten oraal worden toegediend. Aangezien de fysisch-chemische eigenschappen van sulfonamiden onderling duidelijk verschillen, bestaan er per diersoort ook duidelijk verschillen in resorptie vanuit het maagdarmkanaal, biotransformatie, plasma-eiwitbinding en excretie. Zo is de biologische beschikbaarheid vanuit het maagdarmkanaal van herkauwers bij sommige sulfonamiden matig (geit: sulfadimidine en sulfamethoxazol ca. 25%) en bij andere goed (geit: sulfamoxol en sulfathiazol ca. 50%, sulfadoxine 67%, sulfamethoxydiazine en sulfamerazine ca. 85%). In de lever worden sulfonamiden gemetaboliseerd: acetylering (vooral bij het varken, echter gering bij sulfadimethoxine in tegenstelling tot sulfamethoxazol), hydroxylering (hond, kat, paard en herkauwers), glucuronidering (niet bij de kat) en sulfaatestervorming (niet bij het varken). Sulfonamiden en hun metabolieten worden aan plasma-albuminen gebonden. Een voorbeeld van een sulfonamide met een variabele binding per diersoort is sulfadimethoxine: 83% bij de mens, 66% bij het rund, 60% bij de hond, 49% bij de kat en 14% bij de kip. Sulfonamiden, die niet in te sterke mate aan plasma-eiwitten gebonden worden - zoals sulfadiazine - dringen goed door in de hersenholten (bij meningo-encefalitis). Het distributievolume van sulfonamiden is overigens beperkt: 0,3 l/kg lichaamsgewicht. Sulfonamiden en hun metabolieten worden vooral via de nieren (passief en deels ook actief) uitgescheiden. Veel geacetyleerde sulfonamiden lossen slecht op in zure urine (kans op kristalurie). Sulfonamiden kunnen residuen in de melk veroorzaken (t.o.v. plasmawaarden relatief lage concentraties). De eliminatiehalfwaardetijden variëren per diersoort en per sulfonamide. Een voorbeeld hiervan is het sulfamethoxazol: 2,6 uur bij het varken, 5 uur bij het paard en 8-12 uur bij hond en kat.
Dosering: Afhankelijk van de indicatie, de ernst van de aandoening, de diersoort, de formulering en het type sulfonamide varieert het doseringsinterval en de aan te houden dosering. Voor orale toediening van sulfamethazol bij honden met urineweginfecties, door E. coli of Proteus mirabilis, bedraagt het doseringsvoorschrift driemaal daags 15-30 mg/kg. Voor orale en parenterale toediening van sulfadimethoxine bij het varken varieert het doseringstraject van 20-40 mg/kg met een interval van 24 uur. Tegenwoordig worden sulfonamiden echter voornamelijk in combinatie met trimethoprim -of andere 2,4-diaminopyrimidinen- toegepast en wel in een verhouding van 5:1 (zie aldaar).
Indicaties: Sulfonamiden, al dan niet in combinatie met trimethoprim of andere 2,4-diaminopyrimidinen, zijn geïndiceerd bij infecties van de luchtwegen (o.m. A. pleuropneumoniae), urinewegen (E. coli, Proteus spp.), geslachtsorganen en het maagdarmkanaal (o.m. E. coli en Salmonella spp.), voor zover veroorzaakt door voor deze chemotherapeutica gevoelige micro-organismen (zie ook werkingsspectrum) en protozoën (coccidiocide werking).
Contra-indicaties, bijwerkingen en interacties: Bij ernstige nier- en leveraandoeningen zijn sulfonamiden gecontraïndiceerd. Langdurige orale toediening (minstens 10 dagen) aan herkauwers veroorzaakt dysbacteriose in vooral de voormagen. Sulfonamiden zoals sulfadimidine en sulfaquinoxaline, kunnen bij rund, varken en kip haemorrhagische diathese induceren. Bij huisdieren komen allergische reacties na toediening van sulfonamiden zelden voor. Deze kunnen bestaan uit urticaria, keratoconjunctivitis, polyarthritis en glomerulonefropathie (hond). Wel is het gebruik van sulfonamiden voor een aantal hondenrassen (Doberman pinscher, Dwergschnauzer, Samoyeed en enkele andere rassen met een witte vacht) gecontraïndiceerd wegens een rasgepredisponeerde overgevoeligheid.
Bij leggend pluimvee zijn sulfonamiden gecontraïndiceerd omdat ze kunnen interfereren bij de vorming van de eischaal (remming van koolzuuranhydrase). Sulfonamiden en hun metabolieten kunnen aanleiding geven tot nierbeschadiging ten gevolge van kristalurie in zure urine. Snelle i.v. toediening moet worden ontraden vanwege de kans op neurotoxische verschijnselen (spiertremoren, ataxie en convulsies). Sulfonamiden kunnen als gevolg van interacties met andere geneesmiddelen (fenylbutazon, ionofore antibiotica, androgene hormonen) vertraagd worden uitgescheiden.
Combinatie met andere antibacteriële chemotherapeutica: Sulfonamiden moeten, vanwege antagonisme, niet worden gecombineerd met van para-aminobenzoëzuur afgeleide verbindingen zoals procaïne (inclusief procaïne-benzylpenicilline en andere lokaal-anesthetica van het estertype). Combinaties van sulfonamiden met 2,4-diaminopyrimidinen zoals trimethoprim en pyrimethamine hebben een gepotentieerde werking, waardoor de dosering van sulfonamiden kan worden verlaagd. De werking van dit soort combinaties kan verder worden versterkt door polymyxinen (o.m. bij Proteus spp. en E. coli).
QJ01EW Diaminopyrimidinen met sulfonamiden
Diaminopyrimidinen veroorzaken in combinatie met sulfonamiden een opeenvolgende blokkade van twee enzymen die een vitale rol spelen in het foliumzuurmetabolisme van vele bacteriën en protozoën (zie ook onder Sulfonamiden en Diaminopyrimidinen). Dit resulteert in vitro doorgaans in een biocide werking, terwijl de afzonderlijke componenten biostatisch werken. Door het verschillende werkingsmechanisme van beide componenten, is de kans op resistentie-inductie ook minder (als het micro-organisme voor beide componenten gevoelig is). Voor potentiëring bestaat er een optimale verhouding tussen de concentraties van beide componenten, die gebaseerd is op de MIC-waarden van de individuele verbindingen in vitro. Voor de meeste pathogene bacteriën bedraagt deze verhouding 1 deel diaminopyrimidine op 20 delen sulfonamide. Deze verhouding (1:20) wordt in vivo bereikt met goede farmaceutische formuleringen die daarop zijn afgesteld (bijvoorbeeld voor trimethoprim-sulfamethoxazol bij het varken 1:5). Goed gevoelig (MIC ten hoogste 0,06 µg/1,0 µg per ml) zijn onder meer stafylococcen, streptococcen, Listeria monocytogenes, Actinomyces pyogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae en Salmonella spp..
Trimethoprim in combinatie met sulfonamiden bezit géén PAE.
Resistentie en resistentiemechanisme(n): Voor resistentiemechanismen: zie onder de afzonderlijke componenten. Onder Gram-negatieve bacteriën, zoals Salmonella typhimurium, E. coli en Pasteurella spp., worden regelmatig multiresistente mutanten geïsoleerd, die o.m. ongevoelig zijn voor diaminopyrimidinen en sulfonamiden. De desbetreffende R-factoren zijn doorgaans via plasmiden overdraagbaar.
Contra-indicaties en bijwerkingen: Diaminopyrimidinen in combinatie met sulfonamiden kunnen bij parenterale toediening (s.c., i.m.) lokale irritatie veroorzaken rond de injectieplaats. De mate van weefselbeschadiging is afhankelijk van de gebruikte formulering en kan aanzienlijk per product verschillen. Bij i.v. toediening dienen dit soort combinaties langzaam te worden gegeven (risico van haemolyse en embolievorming). (Zie verder onder de afzonderlijke middelen).
Voor alle producten in deze klasse, klik hier. |