De waarneming in 1929 door Sir Alexander Fleming in St. Mary's Hospital, Paddington te Londen, dat de contaminerende schimmel Penicillium notatum stafylococcen deed lyseren, leidde in het begin van de jaren veertig uiteindelijk tot de ontwikkeling van benzylpenicilline (penicilline G). Door toevoeging van het substraat fenoxyazijnzuur aan het schimmelmedium bleek het mogelijk een tweede penicilline te isoleren namelijk fenoxymethylpenicilline (penicilline V). Aan het eind van de jaren vijftig slaagde men erin penicilline G met behulp van penicilline-amidase af te breken tot 6-amino-penicillaanzuur, de bouwsteen voor de synthese van vele semisynthetische penicillinen. 6-Amino-penicillaanzuur is opgebouwd uit een thiazolidine-ring en een bètalactamring, die in positie 6 een secundaire aminogroep (R-NH-) bezit. De aan deze aminogroep uitgevoerde substituties bepalen niet alleen de farmacokinetische eigenschappen (zoals pH-stabiliteit en werkingsduur), maar ook het werkingsspectrum van de semisynthetische penicillinen.
Naar spectrum zijn de penicillinen onder te verdelen in:
- Breedspectrumpenicillinen met werking tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën (QJ01CA).
- Smalspectrumpenicillinen met werking tegen voornamelijk Gram-positieve bacteriën (QJ01CE).
- Bètalactamaseresistente smalspectrumpenicillinen met werking tegen penicillinase vormende stafylococcen (QJ01CF).
- Smalspectrumpenicillinen met werking tegen voornamelijk
Gram-negatieve bacteriën.
- Breedspectrumpenicillinen met een specifiek toepassingsgebied (infecties door Pseudomonas species) (QJ01CR).
QJ01CA Breedspectrumpenicillinen met werking tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën
Hiertoe behoren: ampicilline, amoxicilline en de ampicilline 'pro-drugs': pivampicilline en bacampicilline (deze laatsten zijn niet veterinair geregistreerd).
Chemische en fysische eigenschappen: Zie ook onder Penicillinen. De tot deze groep behorende penicillinen zijn zuurstabiel. De Na-zouten zijn goed oplosbaar in water maar in deze vorm niet stabiel. Ampi- en amoxicillinetrihydraat zijn slecht oplosbaar in water. De suspensies zijn beperkt houdbaar.
Werking en werkingsspectrum: De breedspectrum aminopenicillinen zijn ten opzichte van Gram-positieve bacteriën minder werkzaam dan penicilline G, doch ten opzichte van Gram-negatieve bacteriën veel potenter. Aminopenicillinen bezitten alleen bij Gram-positieve bacteriën een PAE. Goed gevoelig zijn onder meer streptococcen, Corynebacterium species, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, stafylococcen (bètalactamase negatief) en Clostridium spp. (MIC ten hoogste 0,5 µg per ml); gevoelig zijn verder E. coli, Pasteurella, Proteus en Salmonella spp. (MIC 2-8 µg per ml).
Resistentie en resistentiemechanismen: Bètalactamase producerende stafylococcen (pyodermie, mastitis) zijn ongevoelig voor aminopenicillinen. Onder Gram-negatieve bacteriën, zoals E. coli, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Salmonella dublin en Salmonella typhimurium, worden regelmatig multipel resistente mutanten geïsoleerd die onder meer ongevoelig zijn voor ampi- en amoxicilline. De desbetreffende R-factoren zijn doorgaans via plasmiden overdraagbaar. De verkregen resistentie berust eveneens op het vermogen bètalactamasen te vormen.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek:
Vanuit het maagdarmkanaal wordt ampicilline zeer matig geresorbeerd waarbij voeder een negatief effect heeft op de biologische beschikbaarheid. De van ampicilline afgeleide 'pro drugs' pivampicilline, bacampicilline en talampicilline bezitten een veel betere orale biologische beschikbaarheid. Na resorptie worden deze 'pro drugs' snel hydrolytisch gesplitst waarbij het werkzame ampicilline vrijkomt. Amoxicilline heeft een redelijk orale biologische beschikbaarheid (niet bij het paard), die niet noemenswaardig door voeder wordt beïnvloed. Ampi- en amoxicilline-oplossingen (Na-zouten) en -suspensies (trihydraat) worden na i.m. toediening goed geresorbeerd met vrijwel geen irritatie op de injectieplaats (de suspensies geven wel langduriger residuen op de plaats van toediening dan de Na-zout oplossingen). Het distributievolume van amoxicilline en ampicilline is beperkt (Vd ca. 0,3 l/kg), de plasma-eiwitbinding gering (10-15%) en de halfwaardetijd betrekkelijk kort ten gevolge van actieve tubulaire excretie door de nieren. Ze worden ook met de gal in werkzame concentraties uitgescheiden. Voor intramammaire toediening bij het rund (mastitis) is zowel de trihydraatvorm als het Na-zout van ampi- en amoxicilline geschikt.
Dosering: Afhankelijk van de indicatie, de ernst van de aandoening, de grootte van het dier en de formulering (zie productinformatie) varieert het doseringsinterval en de aan te houden dosering. Voor de parenterale toediening van de Na-zouten (s.c., i.m., i.v.) varieert het doseringstraject van 5-25 mg/kg met een interval van 6-8 uur. Voor de trihydraatvorm (i.m.) is het 5-20 mg/kg met een interval van 12-24 uur. De orale toediening van ampicilline dient bij voorkeur te geschieden op de nuchtere maag (tenminste 1 uur vóór of na de voedering). Dit geldt niet voor amoxicilline en pivampicilline.
Indicaties: Aminopenicillinen kunnen worden toegepast bij de bestrijding van infecties veroorzaakt door voor deze penicillinen gevoelige Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën zoals bij:
- luchtweginfecties;
- urogenitale infecties;
- gastro-intestinale infecties;
- infecties van weke delen zoals de uier (mastitis) en de huid.
Bij gegeneraliseerde infecties zoals sepsis en meningo-encefalitis verdient een parenterale behandeling (Na-zouten) de voorkeur. Na-ampicilline vindt verder toepassing in het kader van de profylaxe van chirurgische infecties. Bij gestoorde nierfunctie verdient het aanbeveling het doseringsvoorschrift aan te passen.
Contra-indicaties en bijwerkingen: Overgevoeligheid voor penicillinen vormt een contra-indicatie. Toepassing bij vooral herbivoren kan aanleiding geven tot dysbacteriose in het maagdarmkanaal.
Combinatie met bètalactamaseremmers: Bètalactamaseremmers zoals clavulaanzuur remmen penicillinasen (zowel de plasmide gecodeerde als de chromosomaal gecodeerde vorm) van stafylococcen en van Gram-negatieve bacteriën. Door deze werking worden de werkingsintensiteit en het werkingsspectrum van penicillinen zoals amoxicilline en ampicilline uitgebreid met bacteriën die resistent zijn ten gevolge van bètalactamasevorming. De bètalactamaseremmers bezitten zelf slechts een geringe antibacteriële activiteit.
Combinaties met andere antibiotica: Zie onder Penicillinen.
QJ01CE Smalspectrumpenicillinen met werking tegen voornamelijk Gram-positieve bacteriën
Hiertoe behoren:
- benzylpenicilline (penicilline G);
- benzylpenicilline-esters (procaïne-benzylpenicilline, benzathine-benzylpenicilline en penethamaat-HJ);
- fenoxymethylpenicilline (penicilline V).
Chemische en fysische eigenschappen: In tegenstelling tot fenoxymethylpenicilline is benzylpenicilline niet zuurstabiel. De esters zijn slecht oplosbaar in water (procaïne-penicilline G 4,5 mg/ml, benzathine-penicilline G 0,32 mg/ml); goed-gebufferde suspensies zijn twee jaar houdbaar. Waterige oplossingen (Na- en K-zouten, 20 mg/ml) en suspensies van penethamaat-HJ zijn instabiel, zelfs bij 4°C; de met citraat gebufferde oplossingen (pH 6-6,5) zijn wat langer houdbaar. Zuiver benzylpenicilline bevat per mg 1667 IE en het procaïne-benzylpenicilline 1000 IE per mg stof.
Werking en werkingsspectrum: Vooral bij delende bacteriën werken penicillinen bactericide. Zij gaan een irreversibele binding aan met 'penicillin-binding-proteins' (PBPs), enzymen die de kruislingse koppeling van peptidoglycaanketens verzorgen bij de synthese van de bacteriële celwand. Abnormale celgroei en cellysis zijn dus het gevolg. Goed gevoelig (MIC: 0,02-0,2 µg/ml) zijn stafylococcen (S. aureus, S. intermedius), streptococcen (S. suis, S. equi, S. zooepidemicus, S. agalactiae, S. uberis, S.dysgalactiae), bèta-hemolytische streptococcen, Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, Corynebacterium pyogenes en clostridiën (Cl. tetani, Cl. perfringens); wat minder gevoelig zijn Leptospira- en Pasteurella spp..
Resistentie en resistentiemechanismen: Een probleem vormen de penicilline G-resistente stafylococcen. Ze worden frequent geïsoleerd bij onder meer rund (mastitis), varken en hond (pyodermie). De resistentie berust op de vorming van bètalactamase, een enzym dat de bètalactamring opensplitst waardoor de werking verloren gaat. Methicilline-resistente stafylococcen vormen veterinair in toenemende mate een probleem; deze mutanten vormen PBPs met een geringe affiniteit voor penicillinen en de overdracht van dier naar mens is aangetoond. Hieronder vallen ook de betalactamase resistente smalspectrum penicillinen zoals nafcilline, oxacilline, cloxacilline en de niet veterinair geregistreerde methicilline en flucloxacilline. Resistentie tegen benzylpenicilline wordt verder ook gezien bij de pasteurellae. Tussen benzylpenicilline, fenoxymethylpenicilline en feneticilline bestaat kruisresistentie.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Penicilline G kan niet oraal worden toegediend, omdat het wordt afgebroken in de maag (niet zuurstabiel). Het zuurstabiele fenoxymethylpenicilline kan wel oraal worden toegediend. De biologische beschikbaarheid wordt beperkt door voer.
Benzylpenicillinenatrium is beschikbaar als gevriesdroogd poeder. Na reconstitutie (oplossen) kan het i.v. of i.m. worden toegediend. Het veroorzaakt relatief weinig irritatie op de injectieplaats en de resorptie na i.m. toediening verloopt snel. Van benzylpenicilline is een aantal depotpreparaten gemaakt door het te veresteren met procaïne of met benzathine. Intramusculaire injectie van deze preparaten geeft langer aanhoudende lagere bloedspiegels en langdurige residuen op de injectieplaats. Om de voordelen van lange werkzaamheid van procaïne-benzylpenicilline en benzathine-benzylpenicilline te combineren met de hogere spiegels die bij toediening van benzylpenicillinenatrium worden gehaald, worden de genoemde esters met benzylpenicilline–Na gecombineerd.
Penethamaat is ook een ester van benzylpenicilline. Na i.m. injectie wordt penethamaat langzaam geabsorbeerd en komt deels als zodanig in het bloed. In tegenstelling tot andere esters vindt omzetting in het werkzame benzylpenicilline plaats in de weefsels. Penethamaat wordt door zijn fysisch-chemische eigenschappen (zwakke base) gemakkelijker uitgescheiden in melk van runderen.
Voor intramammaire toediening bij het rund (mastitis) zijn zowel de zouten als de esters (droogzetters) van penicilline G geschikt. Penicilline bevattende melk is niet geschikt voor humane consumptie (kans op allergische reacties) en kan verder de technologische verwerking tot kaas en yoghurt verstoren. Ook parenterale toediening van penicilline G kan residuen in melk veroorzaken (relatief hoge waarden na penethamaat-HJ).
Het distributievolume van benzylpenicilline, fenoxymethylpenicilline en feneticilline is beperkt (Vd ca. 0,3 l/kg), de plasma-eiwitbinding matig (40-80%) en de halfwaardetijd betrekkelijk kort (0,5-1,2 uur) ten gevolge van actieve tubulaire excretie door de nieren (te remmen met probenicide). Passage van biologische membranen (hersenen, placenta, uier, etc.) is beperkt, behalve bij penethamaat-HJ, maar neemt bij ontstekingsprocessen in de desbetreffende gebieden toe.
Dosering: Afhankelijk van de indicatie, de ernst van de aandoening, de grootte van het dier en de formulering (zie productinformatie) varieert het doseringsinterval en de aan te houden dosering. Voor parenterale toediening van benzylpenicilline-Na (s.c., i.m., i.v.) varieert het doseringstraject van 10.000-40.000 IE/kg met een interval van 8-12 uur (1 IE is 0,6 µg); voor procaïne-benzylpenicilline (i.m.) van 15.000-45.000 IE/kg (1 IE is 1,0 µg). De dosering van penethamaat-HJ (i.m.) voor een rund met mastitis bedraagt 10 tot 15 mg/kg (interval 24 uur). De orale toediening van penicilline V dient bij voorkeur te geschieden op de nuchtere maag (ten minste 1 uur vóór of na de voedering). Bij gestoorde nierfunctie verdient het aanbeveling het doseringsvoorschrift aan te passen (verlaging van de toe te dienen dosis en/of verlenging van het doseringsinterval). Penicillinen bezitten overigens een zeer ruime therapeutische breedte.
Indicaties: Deze smalspectrum penicillinen zijn nog steeds middelen van eerste keuze bij infecties veroorzaakt door streptococcen (systemisch bij varken, paard, etc. en topicaal en parenteraal bij mastitis van het rund), vlekziekte bij het varken (E. rhusiopathiae), pyelonefritis van het rund (C. renale), tetanus van het paard (C. tetani), listeriosis bij herkauwers (L. monocytogenes) en Leptospira-infecties bij hond en rund (in combinatie met aminoglycosiden, zoals streptomycine).
Contra-indicaties en bijwerkingen: Toepassing bij vooral herbivoren (o.m. cavia) kan aanleiding geven tot lethaal verlopende dysbacteriose door onder meer uitgroeien van Clostridium difficile in het darmkanaal. Incidenteel kunnen allergische reacties na toediening van penicillinen optreden. Deze kunnen variëren van urticaria (hond), braken, koorts en abortus (zeugen) tot lethaal verlopende shock (paard). Overgevoeligheidsreacties zijn vooral beschreven voor procaïne-penicilline G. Penethamaat is toxisch na i.v. toediening.
Combinatiepreparaten: Door benzylpenicilline (vooral procaïne-benzylpenicilline) te combineren met aminoglycosiden zoals neomycine kan bij micro-organismen die voor beide antibiotica gevoelig zijn (zoals streptococcen) een synergetisch effect optreden. Een tweede oogmerk is verbreding van het antibacteriële spectrum. Combinatie met bacteriostatica (zoals tetracyclinen) moet vanwege antagonisme worden ontraden.
QJ01CF Bètalactamase-resistentie smalspectrumpenicillinen met werking tegen penicillinasevormende stafylococcen
Hiertoe behoren: nafcilline, cloxacilline, methicilline en flucloxacilline.
Chemische en fysische eigenschappen: In tegenstelling tot methicilline zijn flucloxalline, dicloxacilline en cloxacilline zuurresistent. Nafcilline is maar in beperkte mate resistent tegen maagzuur.
Werking en werkingsspectrum: Door invoering van bepaalde substituenten aan de bètalactamring zijn deze penicillinen resistent geworden tegen door stafylococcen geproduceerde bètalactamasen. Bij gevoelige bacteriën (zie onder benzylpenicilline) is de werkingsintensiteit echter minder dan 10% van die van benzylpenicilline.
Resistentie en resistentiemechanisme(n):
Methicillineresistente stafylococcen (MRSA) vormen 'penicillin-binding-proteins' met een geringe affiniteit voor penicillinen. Deze mutanten zijn multiresistent. Zij zijn ook ongevoelig voor andere penicillinen, voor cefalosporinen en de meeste andere antibiotica.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: De zuurstabiele bètalactamase-resistente penicillinen kunnen zowel locaal als oraal toegediend worden waarbij de biologische orale beschikbaarheid van flucloxacilline groter is dan die van dicloxacilline. Bij cloxacilline is de beschikbaarheid beperkt. De biologische beschikbaarheid van deze penicillinen wordt door voeder negatief beïnvloed. In de lever worden ze voor een deel omgezet, waarbij antibacterieel werkzame metabolieten ontstaan. De plasma-eiwitbinding is vrij aanzienlijk (tenminste 75%).
Indicaties: Uit bacteriologisch oogpunt vormen deze middelen een eerste keus bij infecties, veroorzaakt door bètalactamase vormende stapfylococcen. Zo zouden ze kunnen worden ingezet bij pyodermie van hond en kat, alhoewel ze hiervoor niet geregistreerd zijn. Een tweede indicatie vormen de door bètalactamaseresistente stafylococcen veroorzaakte mastitiden. Vooral cloxacilline en nafcilline worden in deze gevallen intramammair toegepast.
Bij de behandeling van mastitiden worden cloxacilline en nafcilline vaak gecombineerd met ampicilline en aminoglycosiden om het werkingsspectrum te verbreden.
QJ01CR Breedspectrumpenicillinen met een specifiek toepassingsgebied
(o.m. door Pseudomonas veroorzaakte infecties).
Hiertoe behoren onder meer piperacilline, carbenicilline, ticarcilline, azlocilline en mezlocilline. Er is van deze groep geen veterinaire vertegenwoordiger geregistreerd.
Werking en werkingsspectrum: Deze breedspectrumpenicillinen zijn vooral van belang bij infecties veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa en ampicillineresistente Proteus spp. (MIC-waarde ten hoogste 5 µg tot 100 µg per ml). De acylureïdopenicillinen zoals piperacilline gaan een binding aan met 'penicillin-binding-proteïn type 3'. Het werkingsmechanisme is dus enigzins verschillend van de eerder genoemde penicillinen. Vooral piperacilline is goed werkzaam tegen P. aeruginosa. De penicillinen van deze klasse zijn in tegenstelling tot carbenicilline en ticarcilline echter wel gevoelig voor bètalactamasen. Ze worden daarom wel gecombineerd met bètalactamaseremmers (zie eerder).
Toedieningswijzen: Ze worden parenteraal toegediend, omdat ze vanuit het maagdarmkanaal vrijwel niet geresorbeerd worden.
Indicaties: Voor lokale toediening bij door P. aeruginosa veroorzaakte infecties (endometritis bij het paard, mastitis bij het rund, otitis externa bij de hond) zijn deze antibiotica mogelijk van belang.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier.
|