QJ Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01 Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01A Tetracyclinen

QJ01A Tetracyclinen
In 1948 isoleerde Duggar chloortetracycline, als eerste uit de tetracyclinenreeks, uit Streptomyces aureafaciens. Spoedig daarna volgde de ontdekking van oxytetracycline uit Streptomyces rimosus, waarna in 1953 het reductieproduct tetracycline werd bereid. Van latere datum zijn doxycycline en minocycline (minocycline is niet veterinair geregistreerd). Deze laatste twee tetracyclinen zijn lipofieler dan de oude tetracyclinen.

Chemische en fysische eigenschappen:
Tetracyclinen zijn gele kristallijne amfotere stoffen, die slecht in water oplosbaar zijn. De handelspreparaten bestaan veelal uit beter oplosbare zouten (hydrochlorides). Als droge stof zijn de tetracyclinen redelijk stabiel, in water is dit aanmerkelijk minder. Het minst bestendig in water is chloortetracycline. Bij ontleding van tetracyclinen ontstaan met name
anhydro- en epiverbindingen, die giftig kunnen zijn. In aanwezigheid van metaalionen, zoals calcium, magnesium en ijzer, kunnen tetracyclinen chelaatcomplexen vormen, die de absorptie vanuit het maagdarmkanaal verstoren. Doxycycline en minocycline doen dit in mindere mate.

Werking en werkingsspectrum: De tetracyclinen zijn bacteriostatische antibiotica, die vooral delende bacteriën beïnvloeden. De opname door bacteriën geschiedt door passieve diffusie en middels een actief transportmechanisme. Eenmaal in de cel, hechten ze zich aan de receptoren van de 30S-subunit van het ribosoom waardoor een remming van de bacteriële eiwitsythese optreedt. Een klein deel wordt min of meer irreversibel gebonden aan deze receptoren, wat leidt tot een postantibiotisch effect (PAE) bij zowel Gram-positieve als Gram-negatieve gevoelige micro-organismen. In sub-MIC concentraties remmen ze de adhesie van bepaalde pathogenen (zoals E.coli) aan epitheel- en mucosacellen. Tetracyclinen zijn klassieke breedspectrumantibiotica. Ze remmen bacteriën, spirocheten, mycoplasmata, chlamydiae, rickettsiae en enkele protozoën. In het algemeen is er een goede activiteit (MIC ten hoogste 1 µg/ml) tegen Mycoplasma spp., Listeria monocytogenes, Actinobacillus pleuropneumoniae, A. equuli, Streptococcus equi, Bordetella bronchiseptica, Pasteurella spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Fusobacterium necrophorum en Leptospira spp., coagulase positieve stafylococcen en enkele Clostridium perfringens stammen. Minder gevoelig (MIC 2-8 µg/ml) zijn: Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium renale, Salmonella spp., Haemophilus somnus, Rhodococcus equi en Streptococcus zoöepidemicus. Ten gevolge van resistentie-inductie is de gevoeligheid van M. haemolytica, S. typhimurium, E. coli, Streptococcus suis, stafylococcen en Campylobacter spp. sterk afgenomen. Voor Mycoplasma spp., Chlamydia spp. en rickettsia-infecties (zoals Ehrlichia phagocytophila) zijn tetracyclinen middel van eerste keus.

Resistentie en resistentiemechanismen: In vitro verloopt de resistentie-inductie t.a.v. tetracyclinen doorgaans langzaam (meertrapstype bij met name streptococcen). In het veld komt resistentie tegen tetracyclinen wijdverbreid en veelvuldig voor bij onder meer enterobacteriaceae en stafylococcen. Door de nauwe onderlinge chemische verwantschap van de tetracyclinen bestaat er volledige kruisresistentie. Een uitzondering vormt minocycline, dat tegen sommige tetracyclineresistente stafylococcen, Enterobacteriaceae en Pasteurella multocida activiteit behoudt.

Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Tetracyclinen worden zowel oraal als parenteraal, veelal intramusculair, toegediend. Toediening per injectie is wel pijnlijk. Langzame intraveneuze toediening kan plaatsvinden bij species die erg gevoelig zijn voor weefselirritatie (spuitplekken problematiek). Distributievolume (Vd in l per kg), plasma-eiwitbinding (in %) en plasma-eliminatiehalfwaardetijd (in uren) variëren dan per derivaat en per species. Voor de oudere tetracyclinen varieert de plasma-eiwitbinding tussen 20 en 50%. Voor mino- en doxycycline 80-95%. Tetracyclinen diffunderen doorgaans goed in weefsels (o.m. longen) en in cellen zoals leukocyten en macrofagen (Vd: 0,7-0,9 l per kg). De modernere tetracyclinen, die lipofieler zijn, dringen goed door in liquor cerebrospinalis, prostaatsecreet, talg, neus- en bronchiaalsecreet en in de melk (doxycycline-concentratie is in melk 1,5 keer hoger dan in plasma - gecorrigeerd op eiwitbinding - en voor oxytetracycline 0,8 keer de plasmaconcentratie). Bij drachtige dieren passeren ze de placenta en verschijnen dan in de foetale circulatie. Tetracyclinen accumuleren in botweefsel, dentine en het email van tanden en kiezen in aanleg. De tetracyclinen worden voornamelijk in onveranderde vorm via glomerulaire filtratie door de nieren met de urine uitgescheiden. Daarnaast vindt uitscheiding plaats via de gal. Een uitzondering hierop vormt doxycycline dat voornamelijk via de darm wordt uitgescheiden (correctie van het doseringsvoorschrift is bij nierpatiënten niet strikt noodzakelijk). Doxycycline wordt in de lever voor een deel gemetaboliseerd. De biotransformatie van doxycycline kan toenemen onder invloed van andere geneesmiddelen zoals fenytoïne en fenobarbital (geven 'enzyminductie' in de lever). Na i.v. toediening variëren de halfwaardetijden afhankelijk van diersoort (en leeftijd) en type verbinding (rund: oxytetracyline 4-10 uur, doxycycline 10-15 uur; varken: oxytetracycline 5-7 uur; kip: doxycycline 4-5 uur, hond: oxytetracycline 6 uur, doxycycline 7-8 uur en kat: doxycycline 5 uur). Na orale toediening worden de tetracyclinen voornamelijk geresorbeerd vanuit de maag, het duodenum en jejeunum. De opname is optimaal bij een zure pH (voedsel en antacida verlagen daarom de biologische beschikbaarheid). Verder kunnen de polyvalente kationen in het voeder (Ca, Mg, Fe) de opname in negatieve zin beïnvloeden door de vorming van onoplosbare complexen met deze antibiotica. Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van de oude tetracyclinen vaak teleurstellend (oxytetracycline bij het varken 3-5%; bij het paard minder dan 1% en bij de hond 35%; bij kalkoenen nuchter 45%, met voeder 10%) en die van de modernere verbindingen veel beter (doxycycline bij niet-herkauwend kalf, varken, hond, en kip 50%).

Dosering: Voor de verschillende tetracyclinen worden bij de diverse species voor de diverse indicaties doseringen aangegeven van 10 tot 60 mg per os per kg lichaamsgewicht per dag. Doxycycline en minocycline worden veelal in het lagere doseringstraject toegediend. Bij parenterale toediening wordt oxytetracycline veelal in een dosering van 5-10 mg per kg lichaamsgewicht per 12-24 uur toegediend.

Indicaties: Tetracyclinen kunnen worden toegepast voor de bestrijding van infecties veroorzaakt door voor deze antibiotica gevoelige organismen (zie werkingsspectrum). Voor luchtwegaandoeningen en infecties veroorzaakt door spirocheten, rickettsiae, chlamydiae en mycoplasmata zijn tetracyclinen in het algemeen middelen van eerste keus.

Contra-indicaties, bijwerkingen en interacties: In het algemeen kan gesteld worden dat tetracyclinen weinig toxische stoffen zijn. Bij erg hoge doseringen kan hepato- en nefrotoxiciteit optreden. Met uitzondering van doxycycline zijn de tetracyclinen gecontraïndiceerd bij dieren met een nierinsufficiëntie. Daarnaast dienen tetracyclinen niet aan jonge dieren toegediend te worden in verband met gebitsverkleuring. Intraveneuze toediening kan tromboflebitis en shock veroorzaken. Daarom is het belangrijk dat intraveneuze toediening correct en langzaam geschiedt. Aangezien de opname van vooral de oudere tetracyclinen vanuit het maagdarmkanaal onvolledig is (en er bovendien uitscheiding plaatsvindt met de gal) worden relatief hoge concentraties bereikt in caecum en colon. Verstoring van de normale darmflora - vooral na langdurige medicatie - kan leiden tot diarree, colitis X bij het paard (en andere herbivoren) en dysbacteriose met overgroei van Clostridium spp. en gisten zoals Candida spp. Op zich zijn tetracyclinen irriterende stoffen, hetgeen na orale toediening aanleiding kan geven tot anorexie en braken en na intramusculaire toediening tot weefselirritatie en -reactie. Overigens wordt de laatste veelal mede veroorzaakt door de gebruikte hulpstoffen in de verschillende formuleringen. Hoe meer het tetracylinepreparaat irritatie geeft, des te groter de persistentie van de tetracycline op de plaats van injectie. Onzorgvuldige opslag en mengen van tetracyclinen kan tot toxische producten leiden.

Combinaties met andere antibiotica: Bij Pasteurella is een synergisme beschreven tussen tetracyclinen en tylosine. Wellicht geven andere macroliden een zelfde synergisme met tetracyclinen te zien. In combinatie met polymyxinen is ook een synergisme waargenomen. Combinatie met penicillinen of cefalosporinen moet vanwege antagonisme (tetracyclinen zijn bacteriostatisch en penicillinen en cefalosporinen werken alleen op groeiende bacteriën) ontraden worden.

Voor alle producten in deze klasse, klik hier.