Nalidixinezuur was de eerste verbinding uit deze reeks (1962), gevolgd door onder meer oxolinezuur en pipemidinezuur. Substitutie van een fluoratoom en van een piperazinyl- of pyrrolidinylgroep leidde tot de ontwikkeling van de fluoroquinolonen. Fluoroquinolonen zijn in vergelijking met nalidixinezuur veel potenter, bezitten een breder werkingsspectrum (Gram-negatieve en Gram-positieve aërobe bacteriën, Mycoplasma spp. en ook Pseudomonas spp.) en ze zijn verder minder toxisch. Van veterinaire interesse zijn : flumequine, enrofloxacine, ciprofloxacine, danofloxacine, marbofloxacine, difloxacine en orbifloxacine.
Fluorquinolonen behoren tot de derde keus middelen en dienen terughoudend gebruikt te worden. Teneinde het risico voor resistentie te voorkomen is de toepassing van het CDD principe of zelfs de toepassing van een MPC (mutant-preventing concentration) wenselijk.
Chemische en fysische eigenschappen: Fluoroquinolonen zijn kristallijne, stabiele stoffen die slecht oplosbaar zijn in water. De pKa-waarden van deze lipofiele verbindingen variëren van 6,2 voor flumequine tot 8,8 voor ciprofloxacine. Omdat ze zowel zure als basische groepen bevatten zijn ze amfoteer (met uitzondering van flumequine).
Werking en werkingsspectrum: De fluoroquinolonen remmen de DNA-synthese van gevoelige bacteriën door inhibitie van enzymen (DNA-gyrasen, topoïsomerasen), die verantwoordelijk zijn voor onder meer het invouwen en uitvouwen (nodig voor het aflezen van de genetische code) van dubbelstrengig DNA. Het effect is biocide.
Voor deze chemotherapeutica is, bij onder meer E. coli, P. multocida en stafylococcen, in vitro een post-antibiotisch-effect (PAE) vastgesteld, dat varieerde van 0,3 tot 2,4 uur.
Flumequine is voornamelijk werkzaam tegen Enterobacteriaceae en Pasteurella spp. (MIC: 0,3-1 µg/ml). Goed gevoelig voor de overige fluoroquinolonen zijn: A. pleuropneumoniae, E. coli, H. somnus, Klebsiella spp., M. haemolytica, P. multocida, P. vulgaris, Salmonella spp., Yersinia spp., E. rhuseopathiae en C. pseudotuberculosis (MIC: 0,02-0,5 µg/ml); wat minder gevoelig zijn C. jejuni, Mycoplasma spp., P. aeruginosa, stafylococcen en streptococcen (MIC: 0,3-2 µg/ml). In abcessen en onder anaërobe omstandigheden (darmkanaal) neemt de werkzaamheid van fluoroquinolonen af; dit geldt ook in een zuur milieu (urine pH lager dan 5,5). Alhoewel leukocyten en macrofagen fluoroquinolonen opnemen, werken deze intracellulair niet duidelijk bactericide.
Resistentie en resistentiemechanismen: Resistentie tegen fluoroquinolonen treedt op door middel van mutatie. De verkregen resistentie berust op gemodificeerd DNA-gyrase met verminderde affiniteit voor fluoroquinolonen of op een verhoogde expressie van efflux transporters. Er bestaat geen volledige kruisresistentie tussen quinolonen en fluoroquinolonen. Bacteriën, die resistent zijn voor nalidixinezuur en flumequine, vertonen wel een verminderde gevoeligheid voor ciprofloxacine, enrofloxacine etc. De resistentie tegen fluoroquinolonen is niet erg stabiel, maar kan zich, door regelmatige blootstelling aan deze chemotherapeutica, langdurig in het milieu handhaven. In sectiemateriaal van behandelde koppels pluimvee en kalveren worden af en toe resistente mutanten van Campylobacter spp., Pasteurella spp., Salmonella typhimurium en E. coli geïsoleerd. Voor recente informatie over de monitoring van veterinaire antibiotica resistentie; zie Maran rapportage (www.cvi.wur.nl).
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Bij monogastrische species (witvleeskalf, varken, veulens, hond, kat, kip, kalkoen) worden fluoroquinolonen doorgaans goed vanuit het maagdarmkanaal geresorbeerd (biologische beschikbaarheid 75-98%), waarbij tweewaardige
ionen (Fe, Ca, Mg) de opname negatief kunnen beïnvloeden. De orale biologische beschikbaarheid van enrofloxacine is beperkter (53-80%) ten gevolge van snelle omzetting in de lever tot onder meer ciprofloxacine. Bij herbivore species (herkauwers, paard, konijn) is de orale biologische beschikbaarheid van fluoroquinolonen duidelijk minder (0-35%) mogelijk als gevolg van binding aan cellulose. Fluoroquinolonen worden na parenterale toediening (i.m., s.c.) langzaam geresorbeerd. De injectie veroorzaakt lokale irritatie op de injectieplaats (met duidelijk verhoogde CPK-waarden in het bloed). Het distributievolume van fluoroquinolonen is betrekkelijk groot (Vd 1-4 l/kg), de plasma-eiwitbinding doorgaans beperkt (18-26%) en de halfwaardetijd betrekkelijk kort (2-5 uur) door omzetting in de lever (in actieve en inactieve metabolieten) en actieve tubulaire excretie in de nieren. Marbofloxacine en danofloxacine bezitten langere halfwaardetijden (4-12 uur). De eliminatie van fluoroquinolonen verloopt bij herkauwers doorgaans sneller dan bij het paard en bij het kalkoen sneller dan bij de kip. Fluoroquinolonen worden ook met de gal en met de melk uitgescheiden (in relatief hoge concentraties, met uitzondering van flumequine). Daarnaast vindt absorptie naar het darmlimen plaats.
Dosering: Afhankelijk van de indicatie, de ernst van de aandoening, het gekozen middel, de toedieningswijze en de diersoort varieert het doseringsinterval en de aan te houden dosering. Zo wordt bij witvleeskalveren met een luchtweginfectie door Pasteurella spp., flumequine oraal geadviseerd in een dosering van 5-10 mg/kg, tweemaal daags. Door de gunstige kinetiek en de hoge werkzaamheid van de overige fluoroquinolonen ligt de adviesdosering van deze middelen doorgaans lager (1 à 2 keer daags 2-6 mg/kg).
Recent onderzoek heeft aangetoond dat de effectiviteit van fluoroquinolonen (en aminoglycosiden in tegenstelling tot bètalactam antibiotica) afhankelijk is van de maximale bloed/weefsel concentratie (Cmax) en het oppervlak onder de concentratie-tijd curve (AUC) ten opzichte van de MIC-waarden van pathogenen. Met fluoroquinolonen worden de beste resultaten bereikt indien de Cmax gedeeld door de betreffende MIC-waarden 10 bedraagt. Voor de AUC gedeeld door de MIC-waarden gelden dan waarden van >125 (concentration-dependent dosering = CDD).
Indicaties: Fluoroquinolonen kunnen met succes worden toegepast voor de bestrijding van infecties veroorzaakt door voor deze chemotherapeutica gevoelige Gram-negatieve en Gram-positieve aërobe bacteriën en Mycoplasmata, zoals bij luchtweginfecties (A. pleuropneumoniae, Pasteurella spp.) urogenitale infecties (E. coli, Proteus spp.) gastro-intestinale infecties (Salmonella spp., Yersinia spp.) en bij infecties van weke delen zoals de uier (mastitis door E. coli, Klebsiella spp.).
Contra-indicaties en bijwerkingen: (Fluoro)quinolonen kunnen na overdosering voorbijgaande centraal nerveuze stoornissen (onrust, excitatie, krampen, ademdepressie) te zien geven. Bij juveniele dieren kunnen mogelijk kraakbeenafwijkingen in de gewrichten ontstaan. In zeldzame gevallen kan fotoallergie optreden.
Combinaties met andere antibiotica: Door combinatie met 5-nitro-imidazolen wordt het werkingsspectrum verbreed (anaërobe bacteriën zoals Clostridium spp. en Bacteroides spp.). Fluoroquinolonen vertonen synergisme met aminoglycosiden en bètalactam antibiotica.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier.
|