QJ Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01 Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01D Cefalosporinen; bètalactam antibiotica

QJ01D Cefalosporinen; bètalactam antibiotica
Abraham en Newton toonden in 1956 aan dat de schimmel Cephalosporium acremonium, in Sardinië door Brotzu in 1945 geïsoleerd, drie antibiotica produceerde: de cefalosporinen N, B en C. Cefalosporine C bleek een geschikte grondstof te zijn voor de synthese van een reeks nieuwe derivaten: de cefalosporinen. Cefalosporinen zijn opgebouwd uit een bètalactamring (net als bij de penicillinen) en een dihydrothiazinering. Substituties aan de dihydrothiazinering bepalen voor een belangrijk deel de farmacokinetische eigenschappen, terwijl substituties in onder meer de zijketens van de bètalactamring de werkingsintensiteit en het werkingsspectrum beïnvloeden. Naar spectrum worden diverse generaties onderscheiden:
Cefalosporinen van de eerste generatie. Deze zijn vooral werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën en enkele Gram-negatieve bacteriën (o.m. E. coli). Zij bezitten een matige resistentie tegen bètalactamasen.
Cefalosporinen van de tweede generatie. In vergelijking met de eerste generatie cefalosporinen zijn die van de tweede generatie potenter tegen Gram-negatieve bacteriën (o.m. Proteus species) maar wat minder werkzaam tegen Gram-positieve (m.n. stafylococcen). Ze zijn, in vergelijking met de eerste generatie derivaten, minder gevoelig ten opzichte van bètalactamasen.
Cefalosporinen van de derde en vierde generatie. De derde/vierde generatie cefalosporinen bezit een spectrum dat vaak Pseudomonas aeruginosa omvat. Ze zijn zeer resistent tegen bètalactamasen van zowel stafylococcen als Gram-negatieve bacteriën. In de USA zijn sinds 1964 21 cefalosporinen geregistreerd. Veterinair zijn vooral de cefalosporinen van de eerste generatie van belang. Van de derde en vierde generatie cefalosporinen zijn alleen ceftiofur (derde generatie) en cefquinome (vierde generatie) voor diergeneeskundig gebruik geregistreerd.

QJ01DB Cefalosporinen van de eerste generatie
QJ01DC Cefalosporinen van de tweede generatie

Hiertoe behoren onder meer: cefapirine, cefoperazon, cefalexine en cefadroxil (cefacetril en cefuroxim).

Chemische en fysische eigenschappen: Van de eerste generatie cefalosporinen zijn cefalexine en cefadroxil zuurstabiel. Ze kunnen in tegenstelling tot de overige antibiotica van deze groep per os worden toegediend. Net als penicillinen zijn cefalosporinen in waterig milieu instabiel. Cefalothine-Na en cefaloridine zijn goed oplosbaar in water. Cefalexine-monohydraat slechts in beperkte mate.

Werking en werkingsspectrum: Vooral bij delende bacteriën werken cefalosporinen bactericide. Het werkingsmechanisme lijkt op dat van de penicillinen, met name van dat van ampicilline (gemeenschappelijke bètalactamring). Goed gevoelig zijn in het algemeen streptococcen, stafylococcen (inclusief bètalactamase producerende stammen), Corynebacterium spp., Fusobacterium necrophorum, en Clostridium perfringens (MIC 0,02-0,5 µg per ml); gevoelig zijn verder Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae, E. coli-, Pasteurella- en Salmonella spp. (MIC 2-10 µg per ml). Cefazoline is in vergelijking met eerder genoemde cefalosporinen wat potenter ten aanzien van E. coli en Klebsiella pneumoniae, maar gevoeliger voor door stafylococcen geproduceerd bètalactamase. Cefalexine is in vergelijking met cefalothine minder werkzaam bij strepto- en stafylococcen (MIC 1-5 µg per ml). Cefapirine lijkt qua activiteit veel op cefalothine (inclusief resistentie tegen stafylococcen bètalactamase). Cefadroxil is goed werkzaam tegen streptococcen (MIC 0,1-1,0 µg per ml). Verder zijn onder meer gevoelig: stafylococcen (al dan niet bètalactamase vormend) en Bacteroides spp. (MIC 1-10 µg per ml). Minder gevoelig zijn E. coli-, Klebsiella pneumoniae-, Proteus- en Salmonella spp. (MIC 10-100 µg per ml).

Resistentie en resistentiemechanisme(n): Net als bij de penicillinen kan resistentie ten aanzien van cefalosporinen zich op diverse wijzen ontwikkelen: door vorming van bètalactamasen, al dan niet gecodeerd op plasmiden en door meertrapsmutaties. In het eerste geval is er bijna altijd sprake van kruisresistentie met ampicilline. In het andere geval van partiële of gehele kruisresistentie met alle penicillinen en cefalosporinen. Omgekeerd zijn methicillineresistente stafylococcen ook ongevoelig voor cefalosporinen.

Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Na orale toediening van cefalexinemonohydraat en van cefadroxilmonohydraat worden beide antibiotica goed vanuit het maagdarmkanaal geresorbeerd, waarbij voeder de resorptie vertraagt (lagere bloedspiegels). In de lever worden ze nauwelijks gemetaboliseerd. De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 20% en de eliminatie verloopt voornamelijk via de nieren (zowel glomerulair als actief tubulair; het effect van probenicide is beperkt). Cefalexine en cefadroxil worden ook met de gal uitgescheiden (in concentraties die gelijk of wat hoger zijn dan in het bloed). Cefalexine-Na wordt na intramusculaire injectie vrij snel geresorbeerd met maximale bloedspiegels na 0,5-1 uur. De excretie van cefalosporinen verloopt in het algemeen renaal, zowel via glomerulaire filtratie als tubulaire excretie. Cefapirine, cefoperazon en cefalexine worden intramammair toegediend bij mastitis van het rund. Cefapirine wordt tevens intra-uterien toegediend bij de behandeling van endometritis.

Dosering: Afhankelijk van de indicatie, de ernst van de aandoening, de grootte van het dier en de formulering (zie productinformatie) variëren het doseringsinterval en de aan te houden dosering. Bij gestoorde nierfunctie verdient het aanbeveling het doseringsvoorschrift aan te passen.

Indicaties: Cefalosporinen kunnen worden toegepast bij de bestrijding van infecties veroorzaakt door voor deze antibiotica gevoelige Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, zoals bij: luchtweginfecties, urogenitale infecties, gastro-intestinale infecties en bij infecties van de weke delen zoals de uier (mastitis) en de huid. Bij gegeneraliseerde infecties zoals sepsis verdient een intraveneuze toediening (Na-zouten) de voorkeur.

Contra-indicaties en bijwerkingen: Gastro-intestinale stoornissen zoals braken en diarree kunnen optreden na orale toediening van cefalexine en cefadroxil. Toepassing bij vooral herbivoren kan aanleiding geven tot ernstige dysbacteriose in het darmkanaal. Incidenteel kunnen allergische reacties optreden na toediening van cefalosporinen; deze allergie kan gekruist zijn met penicillinen.

Combinatie met andere antibiotica: Combinatie met bacteriostatica zoals macroliden en tetracyclinen moet vanwege antagonisme ontraden worden.

QJ01DD Cefalosporinen van de derde generatie
QJ01DE Cefalosporinen van de vierde generatie

Hiertoe behoren ceftiofur, cefovecine en cefquinome. Volgens de regels van het formularium zijn deze middelen zogenaamde derde keus middelen en dienen terughoudend en zorgvuldig toegepast te worden. Een pro- of metafylactische toepassing is ongewenst.

Chemische en fysische eigenschappen: Deze cefalosporinen zijn niet zuurstabiel en ze worden daarom alleen parenteraal toegepast. De natriumzouten zijn goed wateroplosbaar, doch in deze vorm niet stabiel (in de koelkast (4°C) niet langer dan 7 dagen te bewaren). Cefquinome vindt toepassing in de vorm van sulfaat.

Werking, werkingsspectrum en resistentie: Cefalosporinen van de derde en vierde generatie hebben een breed spectrum. Gevoelige bacteriën voor deze antibiotica zijn onder meer: Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinobacillus pleuropneumoniae, streptococcen, Pasteurella spp. (MIC ten hoogste 0.1 µg/ml), E. coli, Klebsiella spp., Fusobacterium necrophorum en Salmonella spp.. Minder gevoelig zijn Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis en Proteus spp. (MIC ten hoogste 10 µg/ml). Voor pseudomonas aeruginosa liggen de MIC-waarden in het traject van 6-64 mg/l. Bètalactamase producerende Pasteurella en Salmonella spp., die resistent zijn voor ampicilline, zijn nog wel gevoelig voor ceftiofur en cefquinome. Methicilline-resistente Stafylococcus aureus stammen zijn echter ook duidelijk minder gevoelig voor derde/vierde generatie cefalosporinen. Cefalosporinen van de derde en vierde generatie worden voornamelijk gebruikt bij infecties waarbij Gram-negatieve bacteriën zoals E.coli en Pasteurella spp. een rol spelen.

Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Na i.v. toediening wordt cefquinome snel geëlimineerd (t½ kalf 2,5 uur). Ceftiofur wordt na opname snel omgezet tot het werkzame desfuroylceftiofur, dat in sterke mate aan plasma-eiwitten is gebonden (t½ bij rund en varken respectievelijk 9.7±2.0 uur en 12.2±1.9 uur). Stafylococcen zijn echter minder gevoelig voor desfuroylceftiofur. Er is van ceftiofur ook een Long Acting (LA) preparaat beschikbaar waarbij de concentratie in het plasma tenminste 158 uur boven de MIC90 blijft. De Cmax wordt zo’n 22 uur na toediening bereikt.
Bij runderen wordt cefquinome vrijwel niet gemetaboliseerd. Het distributievolume van deze cefalosporinen is net als bij penicillinen beperkt (Vd: 0.25-0.3 l/kg). Na therapeutische dosering werden in o.m. de longen, tonsillen, mesenteriale lymfklieren en de maagdarmtractus (wand en inhoud) concentraties gemeten, die duidelijk boven de MIC-waarden van gevoelige pathogenen lagen. Bij het rund werden tevens in weefselvocht - van s.c. geïmplanteerde weefselkamertjes - gedurende ten minste 6 uur werkzame cefotaxim concentraties vastgesteld. Na parenterale toediening (i.m., s.c.) worden deze cefalosporinen snel (15-30 min.) en goed geresorbeerd. Ze veroorzaken een voorbijgaande pijnreactie zonder duidelijke weefselirritatie op de injectieplaats. Van de toegediende dosis wordt 90-98% renaal uitgescheiden (ceftiofur voornamelijk glomerulair; cefquinome ook tubulair). Na parenterale toediening wordt cefquinome in geringe hoeveelheden met de melk uitgescheiden (bij mastitis beter). Ceftiofur wordt niet met de melk uitgescheiden. Cefquinome kan bij mastitis patiënten ook intramammair worden toegediend.
Cefovecine onderscheidt zich van de andere cefalosporinen door een hoge plasma-eiwitbinding, een lange werkingsduur (tot 14 dagen) en een extreem lange halfwaardetijd bij zowel de hond (5,5 dagen) als bij de kat (6,9 dagen).

Dosering en indicaties: De geregistreerde cefalosporinen van de 3e/4e generatie worden vooral aanbevolen bij respiratore infecties door voor deze antibiotica gevoelige pathogen bij herkauwers en het varken. Voor i.m. toediening wordt ceftiofur bij herkauwers in een dosering van 1-2mg/kg per dag gedurende 5 dagen geadviseerd; bij varkens: 3-5mg/kg per dag gedurende 3 dagen; cefquinome wordt bij runderen (s.c.) en het varken geadviseerd in een dosering van 1,5-2mg/kg per dag.
Cefovecine heeft bij de hond en kat als indicatie dermatitis/huidaandoeningen en urineweg-infecties veroorzaakt door voor dit antibioticum gevoelige bacteriën. De toegepaste dosering van cefovecine is 8 mg/kg s.c., welke bij huidaandoeningen indien nodig kan worden herhaald met een interval van 14 dagen (bij de hond tot drie keer toe).

Voor alle producten in deze klasse, klik hier.