QJ Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01 Antibiotica voor systemische toepassing > QJ01F Macroliden, lincosamiden en streptograminen

QJ01F Macroliden, lincosamiden en streptograminen
QJ01FA Macroliden en QJ01FF Lincosamiden
De macroliden en lincosamiden worden in één hoofdstuk behandeld, omdat de eigenschappen sterke overeenkomsten vertonen, hoewel de chemische structuur verschilt.
De eerste macroliden werden in 1952 en lincomycine in 1962, geïsoleerd uit culturen van Streptomyces spp.. Clindamycine is een derivaat van lincomycine (7-chloro-7-deoxylincomycine). Tiamuline en valnemuline zijn derivaten van pleuromutiline, dat door Pleurotus mutilus geproduceerd wordt. Tulathromycine is een semi-synthetisch macrolide uit de subklasse van triamilide macroliden. De algemene structuur van de macroliden bestaat uit een grote macrocyclische lactonring waaraan één of twee aminosuikers zijn verbonden; het zijn lipofiele, zwakke basen.
De lincosamiden bestaan uit monoglycosiden met een aminozuurachtige keten. Het zijn, net als tiamuline (pKa 7,6), basische stoffen (pKa 7,1-8,9) met een hoge vetoplosbaarheid en goede weefselpenetratie.
Het aangrijpingspunt in de bacterie is voor deze chemotherapeutica de 50S-subunit van 70S-ribosomen. Ze remmen de biosynthese van eiwitten door te beletten dat het te incorporeren aminozuur in geschikte vorm wordt overgedragen op het ribosoom.
Veterinair toegepaste macroliden zijn erythromycine (pKa 8,6), tylosine (pKa 7,1), spiramycine (pKa 8,2), tulathromycine en tilmicosine. Tilmicosine bestaat uit een trans-isomeer (minder dan 18%) en een cis-isomeer. De pKa van het cisisomeer bedraagt 7,4 en van het trans-isomeer 8,5. Tulathromycine bestaat uit een mengsel van twee structuur isomeren in een verhouding van 9:1, de aanwezigheid van drie amine groepen zorgen voor een pKa range tussen 8.5 en 9.8.
In de humane geneeskunde vinden verder toepassing: roxitromycine, claritromycine en azitromycine. De laatsten zijn in vitro wat potenter ten aanzien van bepaalde pathogenen (Chlamydia, Legionella, Haemophilus influenzae), bezitten een betere gastro-intestinale verdraagbaarheid en behoeven een lagere inname frequentie (langere eliminatiehalfwaardetijden). Tilmicosine is potenter dan de overige macroliden ten aanzien van Mycoplasma spp., A. pleuropneumoniae en M. haemolytica.
De lincosamiden bestaan uit lincomycine (pka 7.6), clindamycine (pka 7.7) en pirlimycine (pka 8.4).

Chemische en fysische eigenschappen: De macroliden zijn als base beperkt oplosbaar in water. Deze oplosbaarheid kan worden vergroot door de stoffen te veresteren. Een tweede reden om de macroliden te veresteren of als zout toe te dienen is het verbeteren van het passeren van de maag (instabiel in zuur milieu). Voorbeelden hiervan zijn: erythromycine-estolaat, stearaat, ethylsuccinaat en tylosinetartraat of tylosinefosfaat.
Zoutvormen van de lincosamiden lincomycine, clindamycine en pirlimycine zijn goed oplosbaar in water.
In droge vorm, in het donker en in luchtdichte verpakking zijn de lincosamiden, tiamuline en de macroliden stabiel bij kamertemperatuur.
Oplossingen dienen gekoeld bewaard te worden en zijn dan 14 dagen houdbaar. Tulathromycine is verkrijgbaar als injiceerbaar mengsel van twee isomeren, welke goed oplosbaar zijn in water. Het mengsel is in het propyleenglycol/water oplosmiddel langdurig stabiel bij bewaring in gesloten verpakking bij kamertemperatuur.

Werking en werkingsspectrum: De macroliden, tiamuline, valnemuline en lincosamiden zijn bacteriostatische antibiotica. Ze remmen de eiwitsynthese door binding aan het 50S-subunit van 70S-ribosomen en door remming van het peptidyl-transferase enzym. Vooral in alkalisch milieu zijn ze goed werkzaam (MIC-waarden tylosine voor stafylococcen bij pH 6: 0,35 µg/ml; bij pH 8: 0,025 µg/ml).
Het in vitro remmende effect op de bacteriële eiwitsynthese vertoont een duidelijke hysteresis: het effect houdt langer aan dan de tijd dat het antibioticum aanwezig is. Dit zogenaamde post-antibiotische effect (PAE) is afhankelijk van de concentratie en de duur van de blootstelling en geldt hoofdzakelijk voor de Gram-positieve bacteriën. Het PAE kan tot enkele uren aanhouden (tilmicosine bij stafylococcen ca. 4 uur), zodat aannemelijk is dat het van klinische betekenis is.
Het in vitro spectrum van de macroliden omvat de volgende pathogenen: goed gevoelig zijn (MIC ten hoogste 1,0 µg/ml) o.m. E. rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., Actinomyces spp., Bacteroides spp., streptococcen (m.u.v. enterococcen) en stafylococcen (ook bètalactamase vormende mutanten); verder zijn gevoelig (MIC ten hoogste 10 µg/ml): Fusobacterum spp., Haemophilus somnus en Clostridium perfringens. Tilmicosine is tevens werkzaam tegen Mycoplasma spp. (MIC ten hoogste 0,1 µg/ml), A. pleuropneumoniae (MIC 1,56 µg/ml) en Pasteurella spp. (MIC ten hoogste 6,25 µg/ml). Tiamuline bezit een goede werkzaamheid ten aanzien van: Brachyspira hyodysenteriae, Mycoplasma spp., anaëroben, Leptospira (MIC waarden: 0,05-0,5 µg/ml).
Het werkingsspectrum van de lincosamiden komt globaal overeen met dat van de macroliden; clindamycine is in vitro potenter dan pirlimycine en lincomycine (MIC-waarden voor strepto- en stafylococcen: 0,03-0,20 µg/ml).
Enterobacteriacae, Pseudomonas spp. en Mycobacteriën zijn ongevoelig voor macroliden en lincosamiden.
Tulathromycine is bedoeld van de behandeling van bacteriële respiratoire aandoeningen bij varkens en runderen. Gevoelig zijn bij rundvee: Mannheimia haemolytica (gevoelig bij MIC kleiner of gelijk 8 µg/ml), Pasteurella multocida (gevoelig bij MIC kleiner of gelijk 8 µg/ml) en Haemophilus somnus (gevoelig bij MIC kleiner of gelijk 8 µg/ml). Gevoelig zijn bij varkens: Actinobacillus pleuropneumoniae (gevoelig bij MIC kleiner of gelijk 16), Pasteurella multocida (gevoelig bij MIC kleiner of gelijk 2 µg/ml) en Mycoplasma hyopneumoniae (gevoelig bij MIC kleiner of gelijk 0.25 µg/ml).

Resistentie en resistentiemechanismen: Door plasmiden overgedragen resistentie komt veel voor en berust op adaptatie van de bindingsplaats aan het ribosoom waardoor de affiniteit voor macroliden en lincosamiden verloren gaat. Er bestaat partiële kruisresistentie tussen lincosamiden, tiamuline en macroliden.
Binnen de macrolidengroep bestaat doorgaans kruisresistentie; tussen lincomycine, clindamycine en pirlimycine bestaat absolute kruisresistentie.

Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Lincomycine en clindamycine kunnen oraal worden toegediend, waarbij alleen clindamycine een goede biologische beschikbaarheid vertoont. Toediening door het voedsel zal een vertraging van de absorptie geven.
Tiamuline, valnemuline en de macroliden kunnen oraal worden toegediend als vrije base, als zout (hydrochloride, tartraat, fumaraat, fosfaat) of als ester (stearaat, estolaat, thiocyanaat, glucopeptaat, lactobionaat). De biologische beschikbaarheid is goed tot matig (bij het varken, variërend tussen spiramycine 45-60% en tiamuline 90%), waarbij het voer een duidelijk negatief effect heeft op de opname. Na parenterale toediening (s.c., i.m.) van macroliden, triamiliden, waaronder tulathromizinen, tiamuline of lincosamiden vindt er geleidelijk absorptie plaats (maximale plasmawaarden na 2-6 uur). Hierbij is de grootte van het injectievolume van belang, mede in verband met hun sterk weefselprikkelende werking.
De plasma-eiwitbinding, met name aan alfa-1-zure glycoproteïnen, varieert bij deze antibiotica van 20-45% (bij tiamuline en tulathromycine) en van 50-90% bij clindamycine. In de lever worden zij voor ongeveer 50% omgezet in werkzame (neospiramycine uit spiramycine) en onwerkzame metabolieten. De metabolieten van tilmicosine zijn mogelijk van toxicologische betekenis. Macroliden kunnen hoge weefselconcentraties bereiken door transport via neutrofiele leukocyten en macrofagen. Zo kan bijvoorbeeld de concentratie in de long, (bij longaandoeningen) 4 tot 30 keer hoger zijn dan de meetbare plasmaspiegel. Excretie vindt voornamelijk plaats via de gal. Via de nieren wordt 5-20% van de toegediende dosis in werkzame vorm uitgescheiden. Eliminatie vindt ook plaats met de melk in concentraties die langdurig hoger zijn dan de MIC waarden van gevoelige pathogenen (tilmicosine: t½ melk bij schaap en rund respectievelijk 24 en 27 uur). Excretie van tulathromycine vindt bij runderen en varkens zowel plaats via de faeces (gal eliminatie) als via de urine (nier eliminatie). Bij het varken is de excretie via de gal wat belangrijker dan via de nieren. 
De eliminatiehalfwaardetijden variëren per antibioticum (na i.v. toediening bij de geit: tiamuline 30 min., spiramycine 13 uur) en per diersoort (spiramycine: varken 2,3 uur, rund 16-26 uur). Bij de meeste diersoorten liggen ze echter in het traject van 1-5 uur (rund: erythromycine en tilmicosine 3,2 uur; tylosine 1,6 uur). Eliminatie van tulathromycine is veel langzamer met halfwaardetijden van ongeveer 90 uur.

Dosering: Voor het doseringsvoorschrift en de toedieningswijze van de macroliden en lincosamiden wordt - mede in verband met het belang van de gekozen farmaceutische formulering - verwezen wordt naar de productinformatie.

Indicaties: De belangrijkste indicaties voor het toedienen van macroliden en/of lincosamiden zijn infecties met Gram-positieve coccen bij herkauwers (mastitis), hond en kat, als ook Mycoplasma-infecties. Tulathromycine is specifiek werkzaam tegen de bacteriële pathogenen die het meest geassocieerd worden met respiratoire aandoeningen bij rund en varken. Tilmicosine kan worden toegepast bij runderen lijdende aan Pasteurella spp., Mannheimia haemolytica en Mycoplasma spp. infecties. Clindamycine is het middel van eerste keuze bij osteomyelitis t.g.v. Gram-positieve coccen. Voor deze indicatie dient het gedurende minimaal 14 dagen te worden toegediend.
Een enkelvoudige parenterale toediening van spiramycine bij schapen geeft gedurende meerdere dagen concentraties in het geslachtsapparaat, hoger dan de MIC waarden voor Gram-positieve coccen en Actinomyces pyogenes. Pirlimycine wordt uitsluitend intramammair gebruikt bij subklinische mastitis van het rund.

Contra-indicaties en bijwerkingen: De macroliden en lincosamiden zijn, met uitzondering van tilmicosine, weinig toxisch voor het doeldier, alhoewel er bij het varken huidirritatie kan optreden (o.a. tylosine).           Tilmicosine mag niet i.v. toegediend worden (tilmicosine 5 mg/kg i.v. is lethaal vanwege cardiotoxiciteit).
De eliminatie van macroliden en lincosamiden geschiedt voor een belangrijk deel door middel van metabolisme in de lever. De toepassing bij dieren met een slechte leverfunctie wordt ontraden.
Erythromycine stimuleert (ook na parenterale toediening) de maaglediging en de intestinale motiliteit (diarree). Dit effect berust vermoedelijk op een vrijzetting van het hormoon motiline. Remming van biotransformatieenzymen in de lever is beschreven voor erythromycine. Dit kan tot een vertraging van het metabolisme van diverse andere geneesmiddelen zoals ionofore antibiotica (monensin, salinomycine, narasine), bromocriptine, theofylline, digoxine en corticosteroïden leiden. Bij paarden en herbivore knaagdieren kunnen vooral lincosamiden - maar ook macroliden - een dodelijke colitis veroorzaken door selectieve remming van de darmflora met uitgroei van enterotoxine vormende Clostridium spp.. Ook bij herkauwers kunnen door verstoring van de pensflora digestiestoornissen optreden.
Alle macroliden en lincosamiden veroorzaken ernstige weefselirritatie bij i.m. toediening.

Combinatiepreparaten: De macroliden vertonen synergisme in combinatie met polymyxinen en metronidazol. Additie treedt op in combinatie met aminoglycosiden en tetracyclinen. Antagonisme treedt op met bètalactam antibiotica.
De lincosamiden vertonen synergisme in combinatie met aminoglycosiden. Additie treedt op met spectinomycine en trimethoprim-sulfonamide combinaties. Antagonisme komt overeen met de macroliden.

Voor alle producten in deze klasse, klik hier.