Het antimycoticum griseofulvine kan alleen systemisch worden toegepast. Allylamines en imidazolen/triazolen bevatten stoffen die zowel lokaal als systemisch kunnen worden toegepast.
Overigens bestaat voor paarden, honden en katten ook de mogelijkheid om te vaccineren tegen schimmelinfecties met behulp van een geïnactiveerd vaccin dat microconidiën van 8 verschillende schimmelstammen bevat (zie ook hoofdstuk QI, immunologica: vaccins).
QD01BA01 Griseofulvine
Griseofulvine is een smal spectrum antimycoticum dat geproduceerd wordt door Penicillium griseofulvum. Het is een neutrale, thermostabiele, weinig in water oplosbare stof met een bittere smaak.
Werking en werkingsspectrum: Gevoelige schimmels nemen griseofulvine actief op uit hun milieu. Na opname gaat het een interactie aan met de cytoplasmatische microtubuli (remming mitosis) en interfereert het bij de nucleïnezuursynthese en het cytoplasmatisch transport naar de periferie (remming van de vorming van hyphen). Het fungistatische effect is vooral duidelijk bij jonge cellen; volwassen hyphen en macrosporen worden niet beïnvloed. Het werkingsspectrum is smal en omvat vooral dermatofyten (MIC-waarden voor Trichophyton en Microsporum spp. variëren van 0,2-3 µg/ml). Gisten en de verwekkers van diepzetelende mycosen zijn niet gevoelig voor griseofulvine.
Resistentie en resistentiemechanismen: In vitro is resistentie te induceren. Het mechanisme berust op afbraak van griseofulvine tot het onwerkzame 4-dimethyl-griseofulvine. In de praktijk is resistentie echter geen probleem.
Toedieningswijze en farmacokinetiek: Na toediening per os vindt opname plaats in de darm, waarbij de vetten in het voedsel de resorptie bevorderen. Bij deze opname speelt ook de deeltjesgrootte van griseofulvine een rol. Van het gemicroniseerde product (2-5 micron) wordt ongeveer tweemaal zoveel geresorbeerd, als van het niet-gemicroniseerde griseofulvine (10-30 micron). In de lever wordt het in sterke mate gemetaboliseerd, waarbij als belangrijkste, onwerkzame metaboliet het 6-dimethyl-griseofulvine ontstaat. Andere geneesmiddelen (zoals barbituraten en fenylbutazon) kunnen deze bio-inactivering versnellen door inductie van metaboliserende enzymen. Het 6-dimethyl-griseofulvine wordt door de nieren uitgescheiden samen met geringe hoeveelheden van de moederstof. Bij monogastrische species worden, na orale toediening, maximale plasmaconcentraties bereikt na ongeveer 5 uur. Vanuit het bloed penetreert griseofulvine goed in talgklieren en in de keratine van haren en nagels, waarbij werkzame concentraties worden opgebouwd (gedurende 8 uur na orale toediening van 10 mg/kg bij cavia en rat).
Indicaties: Voor de behandeling van dermatofytie door Trichophyton en Microsporum spp. moet griseofulvine, vanwege zijn fungistatische werking, langdurig (4-6 weken) oraal verstrekt worden.
Bijwerkingen, contra-indicaties en interacties: Griseofulvine niet toedienen bij drachtige dieren en jonge dieren tot 3-4 maanden oud. Als ongewenste nevenwerkingen - die weinig frequent optreden - zijn waargenomen: lichte gastro-intestinale stoornissen, vermoeidheid, fotosensibilisatie en leverbeschadiging. Deze verschijnselen worden vooral bij de kat gezien. Bij overdosering kan griseofulvine de mitosen in de testes, het beenmerg en het darmslijmvlies remmen. Als contra-indicaties worden genoemd leverinsufficiëntie en porfyrie. Gelijktijdige toediening van tranquillizers van het fenothiazine-type geeft kans op het optreden van porfyrie.
QD01BA02 Terbinafine
Een breedspectrum antimycoticum met fungicide werking is terbinafine. Het werkt onder meer tegen dermatofyten. Terbinafine kan zowel systemisch als lokaal worden toegediend. Terbinafine remt bij gevoelige species de vorming van lanosterol (de precursor van ergosterol) uit 2,3-oxidosqualeen. Goed gevoelig zijn Trichophyton spp. (MIC 0,04 µg/ml), Microsporum canis (MIC 0,1 µg/ml), Candida spp. (MIC 0,2-1 µg/ml) en Aspergillus spp. (MIC 1,2 µg/ml). Resistente mutanten zijn nog niet beschreven.
Terbinafine is niet geregistreerd voor veterinair gebruik.
IMIDAZOLEN EN TRIAZOLEN
Tot de imidazolen behoren: miconazol, enilconazol, clotrimazol en ketoconazol. Tot de triazolen behoren: itraconazol en fluconazol.
Topicaal vinden toepassing: miconazol, enilconazol en clotrimazol. Voor systemische toepassing lenen zich onder meer: ketoconazol en itraconazol. De meeste derivaten zijn slecht oplosbaar in water.
Werking en werkingsspectrum: Imidazolen en triazolen gaan een interactie aan met het cytochroom P-450 14a-demethylase dat bij schimmels lanosterol omzet in ergosterol. In lage concentraties werken ze fungistatisch; in hogere concentraties fungicide. Tussen de diverse derivaten bestaan grote verschillen in selectiviteit en affiniteit voor 14a-demethylasen.
Trichophyton spp. en Microsporum spp. zijn goed gevoelig voor de topicaal toe te passen imidazolen (MIC-waarden van miconazol en enilconazol liggen in de range van 0,1-10 µg/ml). Enilconazol is ook goed werkzaam bij de bestrijding van Aspergillus spp. in verblijfplaatsen voor pluimvee. De systemisch toe te passen derivaten zoals ketoconazol en itraconazol zijn goed werkzaam tegen dermatofyten, Candida en Aspergillus spp. (MIC-waarden voor itraconazol liggen in het traject 0,1-1,0 µg/ml).
Resistentie en resistentiemechanisme(n): In vitro lukt het moeilijk resistentie op te wekken; de resistentiegraad is dan bovendien laag. In de praktijk is resistentie nog geen probleem.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Enilconazol en miconazol worden alleen topicaal toegepast (was-emulsie en als suspensie voor de uitwendige gehoorgang). Bij orale toediening is de opname vanuit het maagdarmkanaal zeer gering. Bij monogastrische spp. worden ketoconazol, itraconazol en fluconazol wel vanuit het maagdarmkanaal geresorbeerd, waarbij voedsel (vetten) de opname bevordert. In tegenstelling tot fluconazol worden ketoconazol en itraconazol in de lever in sterke mate gemetaboliseerd. Door remming van bepaalde P-450 afhankelijke enzymen stoort ketoconazol de synthese van steroïden (androgenen en cortisol) en de omzetting van farmaca zoals fenytoïne en rifampicine. Vanuit het bloed penetreren deze lipofiele verbindingen goed in talgklieren en in de keratine van haren en nagels, waarbij langdurig werkzame concentraties worden opgebouwd. Het distributievolume is groot (itraconazol 10 l/kg) en de excretie verloopt doorgaans langzaam (halfwaardetijd ketoconazol en itraconazol bij de mens resp. 6-10 uur en ca. 25 uur) en wel voornamelijk met de urine.
Indicaties en dosering: Voor de behandeling van dermatofytie door Trichophyton spp. en Microsporum spp. kunnen miconazol en enilconazol topicaal worden toegepast. Aspergillose kan eventueel lokaal behandeld worden met enilconazol of clotrimazol (spoelen). Voor de behandeling van candidose en dermatofytie kunnen ketoconazol, itraconazol en fluconazol oraal worden verstrekt (met het voedsel). De doseringseenheid varieert per derivaat in afhankelijkheid van diersoort en indicatie. Voor ketoconazol bij hond en kat: 10 mg/kg/dag gedurende 3 weken voor de behandeling van dermatofytie.
Bijwerkingen en interacties: De systemisch toe te dienen imidazolen en triazolen worden doorgaans goed verdragen. Als ongewenste neveneffecten zijn anorexie en braken waargenomen.
Combinatiepreparaten: Door miconazol te combineren met polymyxine B wordt verbreding van het spectrum verkregen. Dit soort combinaties, die vaak ook corticosteroïden bevatten, wordt o.m. toegepast bij otitis externa.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier. |