Van de ca. 100.000 schimmels zijn er zo'n 200 gekarakteriseerd als pathogeen. In de diergeneeskunde zijn onder meer van belang:
- Trichophyton spp. en Microsporum spp.. Deze soorten leven van keratine (dermatofyten) en zijn niet duidelijk gastheerspecifiek (zoöfiel).
- Candida spp. zoals C. albicans, gisten die als commensaal voorkomt op vochtige slijmvliezen. Bij verminderde afweer van de gastheer (bijvoorbeeld door toediening van corticosteroïden of verstoring van de commensale flora door breedspectrum antibiotica) vormt deze gist invasieve hyphen en pseudohyphen.
- Aspergillus spp. zoals A. fumigatus en A. flavus. Bij verminderde afweer van de gastheer (o.m. door immuunsuppressie) kan deze schimmel sinusitis (hond, rund en paard) en infecties van de diepere luchtwegen (pluimvee) veroorzaken.
- Cryptococcus spp. deze komen voor bij onder meer postduiven en kunnen door contact bij immuun gecompromiteerde patiënten (AIDS) meningo-encefalitis veroorzaken. Cryptococcus neoformans geeft vooral bij katten aanleiding tot luchtweg- en huidinfecties. Bij koeien kan het de oorzaak zijn van mastitis.
- Schimmelsporen, onder meer voorkomend in de inademingslucht, zijn behoorlijk thermoresistent (tot boven 80°C) en vaak ongevoelig voor desinfectantia (zie aldaar).
Het vaccineren van kalveren tegen infecties door Trichophyton (ringworm) is mogelijk (zie onder vaccins).
De meeste antimycotica danken hun werking (fungicide - fungistatisch) aan een interactie met ergosterol of aan interferentie bij de synthese van ergosterol. Ergosterol vormt nl. een belangrijke bouwsteen van de celwand van schimmels. Afhankelijk van de werkzame stof worden ook gisten bestreden.
Naar toedieningswijze zijn antimycotica onder te verdelen in:
- Topicale middelen. In de vorm van crèmes of suspensies (te gebruiken als was- of spoelvloeistof) toe te passen op de huid, in kaak- en voorhoofdsholten, in mond- en keelholte, in het darmkanaal en intra-uterien. Deze bevatten als werkzame stof veelal een polyeen-antibioticum (zoals natamycine en nystatine) of een imidazol (zoals enilconazol). Deze farmaca worden niet of nauwelijks geresorbeerd. De werkzaamheid wordt onder meer bepaald door de toedieningsvorm, de gebruikte farmaceutische hulpstoffen en het contact met het aangetaste weefsel.
- Systemisch toe te passen middelen. Voor veterinair gebruik zijn griseofulvine, itraconazol en ketoconazol geregistreerd.
RISEOFULVINE
Griseofulvine is een smalspectrum antimycoticum dat geproduceerd wordt door Penicillium griseofulvum. Het is een neutrale, thermostabiele, weinig in water oplosbare stof met een bittere smaak.
Werking en werkingsspectrum: Gevoelige schimmels nemen griseofulvine actief op uit hun milieu. Na opname gaat het een interactie aan met de cytoplasmatische microtubuli (remming mitosis) en interfereert het bij de nucleïnezuursynthese en het cytoplasmatisch transport naar de periferie (remming van de vorming van hyphen). Het fungistatische effect is vooral duidelijk bij jonge cellen; volwassen hyphen en macrosporen worden niet beïnvloed. Het werkingsspectrum is smal en omvat vooral dermatofyten (MIC-waarden voor Trichophyton en Microsporum spp. variëren van 0,2-3 µg/ml). Gisten en de verwekkers van diepzetelende mycosen zijn niet gevoelig voor griseofulvine.
Resistentie en resistentiemechanismen: In vitro is resistentie te induceren; het mechanisme berust op afbraak van griseofulvine tot het onwerkzame 4-dimethyl-griseofulvine. In de praktijk is resistentie echter geen probleem.
Toedieningswijze en farmacokinetiek: Na toediening per os vindt opname plaats in de darm, waarbij de vetten in het voedsel de resorptie duidelijk bevorderen (klinisch van belang!). Bij deze opname speelt ook de deeltjesgrootte van griseofulvine een rol. Van het gemicroniseerde product (2-5 micron) wordt ongeveer tweemaal zoveel geresorbeerd, als van het niet-gemicroniseerde griseofulvine (10-30 micron). In de lever wordt het in sterke mate gemetaboliseerd, waarbij als belangrijkste, onwerkzame metaboliet het 6-dimethyl-griseofulvine ontstaat. Andere geneesmiddelen (zoals barbituraten en fenylbutazon) kunnen deze bio-inactivering versnellen door inductie van metaboliserende enzymen. Het 6-dimethyl-griseofulvine wordt door de nieren uitgescheiden samen met geringe hoeveelheden van de moederstof. Bij monogastrische species worden, na orale toediening, maximale plasmaconcentraties bereikt na ongeveer 5 uur. Vanuit het bloed penetreert griseofulvine goed in talgklieren en in de keratine van haren en nagels, waarbij werkzame concentraties worden opgebouwd (gedurende 8 uur na orale toediening van 10 mg/kg bij cavia en rat).
Indicaties: Voor de behandeling van dermatofytie door Trichophyton en Microsporum spp. moet griseofulvine, vanwege zijn fungistatische werking, langdurig (4-6 weken) oraal worden verstrekt.
Bijwerkingen, contra-indicaties en interacties: Griseofulvine niet toedienen bij drachtige dieren (teratogene afwijkingen bij veulens!) en jonge dieren tot 3-4 maanden oud. Als ongewenste nevenwerkingen - die weinig frequent optreden - zijn waargenomen: lichte gastro-intestinale stoornissen, vermoeidheid, fotosensibilisatie en leverbeschadiging. Deze verschijnselen worden vooral bij de kat gezien. Bij overdosering kan griseofulvine de mitosen in de testes, het beenmerg en het darmslijmvlies remmen. Als contra-indicaties worden genoemd: leverinsufficiëntie en porfyrie. Gelijktijdige toediening van tranquillizers van het fenothiazine-type geeft kans op het optreden van porfyrie.
IMIDAZOLEN EN TRIAZOLEN
Voor systemische toepassing lenen zich onder meer: ketoconazol uit de groep van de imidazolen en itraconazol uit de groep van de triazolen. De meeste derivaten zijn slecht oplosbaar in water.
Werking en werkingsspectrum: Imidazolen en triazolen gaan een interactie aan met het cytochroom P-450 14a-demethylase dat bij schimmels lanosterol omzet in ergosterol. In lage concentraties werken ze fungistatisch; in hogere concentraties fungicide. Tussen de diverse derivaten bestaan grote verschillen in selectiviteit en affiniteit voor 14a-demethylasen.
De systemisch toe te passen derivaten zijn goed werkzaam tegen dermatofyten, Candida en Aspergillus spp. (MIC-waarden voor itraconazol liggen in het traject 0,1-1,0 µg/ml).
Resistentie en resistentiemechanisme(n): In vitro lukt het moeilijk resistentie op te wekken; de resistentiegraad is dan bovendien laag. In de praktijk is resistentie nog geen groot probleem.
Toedieningswijzen en farmacokinetiek: Bij orale toediening is de opname vanuit het maagdarmkanaal zeer gering. Bij monogastrische spp. worden ketoconazol, itraconazol en fluconazol wel vanuit het maagdarmkanaal geresorbeerd, waarbij voedsel (vetten) de opname bevordert. In tegenstelling tot fluconazol worden ketoconazol en itraconazol in de lever in sterke mate gemetaboliseerd. Door remming van bepaalde P-450 afhankelijke enzymen stoort ketoconazol de synthese van steroïden (androgenen en cortisol) en de omzetting van farmaca zoals fenytoïne en rifampicine. Vanuit het bloed penetreren deze lipofiele verbindingen goed in talgklieren en in de keratine van haren en nagels, waarbij langdurig werkzame concentraties worden opgebouwd. Het distributievolume is groot (itraconazol 10 l/kg) en de excretie verloopt doorgaans langzaam (halfwaardetijd ketoconazol en itraconazol bij de mens resp. 6-10 uur en ca. 25 uur) en wel voornamelijk met de urine.
Indicaties en dosering: Voor de behandeling van candidose en dermatofytie kunnen ketoconazol, itraconazol en fluconazol oraal worden verstrekt (met het voedsel). De doseringseenheid varieert per derivaat in afhankelijkheid van diersoort en indicatie. Voor ketoconazol bij hond en kat: 10 mg/kg/dag gedurende 3 weken voor de behandeling van dermatofytie.
Bijwerkingen en interacties: De systemisch toe te dienen imidazolen en triazolen worden doorgaans goed verdragen. Als ongewenste neveneffecten zijn anorexie en braken waargenomen.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier. |