Fysiologie van de bijnier:
In de bijnieren van zoogdieren kunnen we twee duidelijke zones onderscheiden, waarin een aantal hormonen wordt gevormd:
- het merg (medulla). Het merg is centraal gelegen en donkerbruin van kleur. Hier worden adrenaline en noradrenaline gevormd. Deze stoffen zijn onder andere van belang voor het circulatiesysteem;
- de schors (cortex). De schors ligt rondom het merg en is lichtbruin van kleur. In de schors, die bestaat uit drie subzones, worden hormonen gevormd die tot de klasse van de steroïdhormonen behoren, namelijk:
- mineralocorticosteroïden in de zona glomerulosa;
- glucocorticosteroïden in de zona fasciculata;
- geslachtssteroïden in de zona reticularis.
MINERALOCORTICOSTEROÏDEN
Mineralocorticosteroïden, zoals desoxycorticosteron en aldosteron, worden gevormd in de direct onder het kapsel gelegen zona glomerulosa. Ze spelen een belangrijke rol in de regulatie van de water- en zouthuishouding. Mineralocorticosteroïden bevorderen de terugresorptie van natriumionen, chloorionen en water en de uitscheiding van kaliumionen.
GLUCOCORTICOSTEROÏDEN
Glucocorticosteroïden, zoals cortison en cortisol, worden in de zona fasciculata van de bijnierschors gevormd. Ze spelen een rol bij de koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisseling en hebben een antiflogistische en immunosuppressieve werking.
GESLACHTSSTEROÏDEN
Geslachtssteroïden, zoals androgenen, oestrogenen en progesteron worden gevormd in de zona reticularis. De bijnierschors produceert in geringe mate steroïden met een androgene en oestrogene werking. Door deze steroïden is het mogelijk dat bij gecastreerde dieren soms toch een typisch seksueel gedrag voorkomt. Zie verder hoofdstuk QG, urogenitaal apparaat en geslachtshormonen.
Regelmechanismen voor de bijnierschorshormonen: In de bijnierschors is geen grote voorraad hormonen aanwezig. Ze worden geproduceerd op het moment dat daarvoor het signaal gegeven wordt. Regeling van de productie gebeurt door middel van een feedback mechanisme.
De productie van mineralocorticosteroïden wordt geregeld door het RAAS (Renine Angiotensine Aldosteron Systeem).
De productie van glucocorticosteroïden wordt gestimuleerd door het adrenocorticotroop hor-moon (ACTH), dat door de adenohypofyse wordt afgegeven onder invloed van onder andere het corticotrophin releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus.
Met behulp van dit regelsysteem is het dier in staat zich op adequate wijze aan te passen aan wisselende interne en externe omstandigheden. Exogene corticosteroïden veroorzaken de negatieve feedback. Zo leidt toediening van corticosteroïden tot onderdrukking van het
Hypothalamus-Hypofyse-Bijnierschors systeem (HHB).
Uit onderzoek is gebleken dat als corticosteroïden toegediend worden op het moment waarop de fysiologische cortisolspiegel het hoogst is, dit de minste suppressie geeft. Bij de hond is de fysiologische cortisolspiegel 's ochtends tussen 08.00 en 10.00 uur het hoogst. Voor de kat (nachtdier) zijn er aanwijzingen dat dit 's avonds (22.00 uur) is. Bij langdurige toediening van corticosteroïden aan deze dieren is het zinvol hiermee rekening te houden.
Toediening van bijnierschorshormonen:
Langdurige continue toediening van corticosteroïden leidt tot atrofie van de bijnierschors met als gevolg een gestoorde endogene productie van glucocorticosteroïden. De productie van mi-neralocorticosteroïden wordt echter niet gestoord. Immers, regulering hiervan vindt plaats door middel van het Renine Angiotensine Aldosteron Systeem. Als een langdurige continue corticosteroïdtherapie plotseling onderbroken wordt, is de geatrofieerde bijnierschors niet in staat voldoende cortisol te produceren. Het gevolg is een secundair iatrogeen hypo-adreno-corticisme. In stress situaties, zoals bij trauma, anesthesie of operatie, kan dan shock optreden. Daarom is het belangrijk een langdurige continue behandeling met corticosteroïden zorgvuldig af te bouwen. Dit is mogelijk door eerst de dosering te verlagen en daarna de corticosteroïden intermitterend toe te dienen. Hierdoor wordt het dier in staat gesteld de eigen productie weer op gang te brengen. Eventueel kan nog overwogen worden om, na afloop van de behandeling, ACTH toe te dienen. Over het nut van
ACTH toediening als extra stimulans zijn de meningen verdeeld.
Werking en effecten: Voor het bepalen van de indicaties, de contra-indicaties en de voorzorgen die in acht genomen moeten worden bij de behandeling met corticosteroïden, is het van belang op de hoogte te zijn van de werking en de effecten die ze op het lichaam hebben. In het algemeen geldt dat een kortdurend gebruik in een hoge dosering minder bijwerkingen geeft dan langdurig gebruik, zelfs wanneer dan de dosering laag wordt gehouden wordt.
GLUCOCORTICOSTEROÏDEN
Antiflogistische werking: Een eigenschap van glucocorticosteroïden waarvan zeer vaak gebruik wordt gemaakt, is de effectiviteit van deze middelen om ontstekingsreacties te onderdrukken, ongeacht de oorzaak van de ontsteking (infectieus, allergisch, chemisch, mechanisch). Onder andere dankzij het vermogen fosfolipase enzymen te blokkeren en de transcriptie van verschillende eiwitten te beïnvloeden, remmen glucocorticosteroïden de vorming van ontstekingsmediatoren zoals tumor necrosis factor, interleukine-1, prostaglandinen, tromboxanen en leukotrienen. Bovendien rem-men ze de opname van antigenen door fagocy-terende cellen en de eiwitsynthese in gestimuleerde T- en B-lymfocyten, geven depletie van lymfoïd weefsel (vooral in de thymus) en remmen de activiteit van fibroblasten en de vorming van granulomen. Bij het gebruik van glucocorticosteroïden vanwege hun antiflogistische werking moet men altijd beseffen dat het een symptomatische therapie is. Het oorzakelijke agens, bijvoorbeeld een allergeen, wordt niet door de glucocorticosteroïden bestreden. Het instellen van een adequate therapie is in die gevallen dan ook noodzakelijk.
Invloed op koolhydraat- en eiwitstofwisseling: Glucocorticosteroïden bevorderen de gluconeogenese. Dit is de omzetting van eiwitten via aminozuren in glucose en glycogeen (wordt in de lever opgeslagen). Dit gebeurt zowel door remming van de eiwitsynthese als door het stimuleren van de afbraak van voedsel- en lichaamseiwit (katabool effect). Glucocorticosteroïden remmen ook het glucose-verbruik van de perifere weefsels en zijn zo te beschouwen als insuline-antagonisten. Deze werking heeft tot gevolg:
- een stijging van de bloedsuikerspiegel. Bij runderen met acetonemie is dit gewenst. Bij suikerziektepatiënten juist niet (contra-indicatie);
- verspilling van eiwit; immers, aminozuren worden gebruikt voor de koolhydraatstofwisseling. Bij langdurige toepassing gaat dit ten koste van: de spieren (atrofie), de huid (atrofie, slechte wondgenezing) en de botmatrix (osteoporose).
Invloed op vetstofwisseling: Glucocorticosteroïden bevorderen het vrijmaken van vetzuren uit de lichaamsvetten (lipolyse). Dit effect is vooral te zien in de extremiteiten. Door de invloed op de koolhydraatstofwisseling (verhoging van de bloedsuikerspiegel) stimuleren ze indirect, via de compensatoire insulineverhoging, de lipogenese. Het uiteindelijk gevolg van dit alles is een herverdeling van vet over het lichaam, namelijk van de extremiteiten naar nek en romp (zoals bij het Cushing syndroom bij de hond).
Invloed op water- en elektrolytenbalans:
De beschikbare (synthetische) glucocorticosteroïden hebben een resterende mineralocorticoïde werking welke echter aanzienlijk per stofgroep verschilt (zie de tabel hieronder). Ten gevolge van de mineralocorticoïde werking treedt vocht- en natriumretentie op. Kalium wordt daarentegen in verhoogde mate uitgescheiden.
Invloed op groei- en celdeling: Glucocorticosteroïden hebben een remmende invloed op de celdeling van bepaalde celtypen, waaronder thymocyten, fibroblasten, epidermis-, maagslijmvlies-, levercellen en kraakbeencellen van de epifyses. Dit laatste kan bij jonge onvolgroeide dieren een tijdelijke groeivertraging tot gevolg hebben. Door remming van de vorming van bindweefselcellen wordt de wondgenezing vertraagd. Dit kan gunstig zijn bij het voorkomen van bindweefselwoekeringen, bijvoorbeeld bij peritonitis.
Immunosuppressieve werking: Deze wordt veroorzaakt door een effect op lymfoïde cellen en door de membraanstabiliserende werking (remming van migratie van cellen en fagocytose). Alleen bij een zeer hoge dosering is onderdrukking van de productie van antistoffen (B-lymfocyten) te zien.
Invloed op calciumstofwisseling:
Glucocorticosteroïden hebben een negatief effect op de Ca-stofwisseling in het skelet. Zij bevorderen de botafbraak.
Indicaties: Zoals in het voorgaande besproken, hebben glucocorticosteroïden een scala van werkingen en daardoor vele effecten in het lichaam. Van deze effecten kan therapeutisch gebruik worden gemaakt. De stofwisselingseffecten hebben een gunstige werking bij onder andere acetonemie en hypoglykemie. De antiflogistische werking wordt gebruikt bij indicaties waarbij de ontstekingsreactie een negatieve invloed heeft op de genezing, zoals bij orthopedische aandoeningen (artritis, bursitis, tendovaginitis, hernia nucleus pulposus), oogaandoeningen (contra-indicaties: ulcus cornea en glaucoom), ooraandoeningen, huidaandoeningen en mastitis en ook bij indicaties waarbij de ontstekingsreactie oorzaak van de aandoening is, zoals bij allergieën en anafylaxie.
De immuunsuppressieve werking kan van nut zijn bij de behandeling van auto-immuunziekten.
Verder worden glucocorticosteroïden diagnostisch gebruikt (dexamethasonsuppressietest) en als substitutietherapie bij primair (Ziekte van Addison) of secundair (Ziekte van Cushing) hypo-adrenocorticisme. Bij primair hypo-adrenocorticisme is ook substitutie van mineralocorticosteroïden noodzakelijk omdat de productie daarvan eveneens is gestoord.Bij deze substitutietherapie worden lage (fysiologische) doseringen gebruikt, overeenkomend met 0,5-1 mg/kg lichaamsgewicht cortison per dag.
Dosering: Voor de dosering van glucocorticosteroïden ten behoeve van therapeutisch gebruik geldt dat bij kortdurende toepassing moet worden uitgegaan van het advies van de fabrikant. Indien echter toepassing over een lange periode noodzakelijk wordt geacht, moet per ziektegeval de laagste nog werkzame dosering worden bepaald.
Relatie tussen de structuur en activiteit van glucocorticosteroïden: Modificatie van de structuur van glucocorticosteroïden heeft geleid tot een toename in de anti-inflammatoire en een afname in Na-retentie capaciteit (mineralocorticoïde eigenschappen). De relatieve potentie van glucocorticosteroïden is vermeld in de onderstaande tabel.
Relatieve potenties en equivalente doseringen van glucocorticosteroïden:
preparaat
|
Relatieve anti-inflammatoire potentie
|
Relatieve gluco-corticoïde potentie
|
Relatieve mineralo-corticoïde potentie
|
Overeen-komstige dosering
|
Cortisol |
1 |
1 |
1 |
26,5 |
Cortison |
0,8 |
0,8 |
0,8 |
33,5 |
Dexamethason |
10-25 |
30 |
0 |
1 |
Prednisolon |
4 |
5 |
0,8 |
6,5 |
Prednison |
4 |
4 |
0,8 |
6,5 |
6-α-methylprednisolon |
5 |
5 |
0,5 |
5,5 |
Triamcinolon |
5 |
5 |
0 |
5,5 |
Betamethason |
10-25 |
n.b. |
0 |
1 |
Fludrocortison |
10 |
15 |
125 |
- |
Flumethason |
75-100 |
100 |
0 |
0,25-0,3 |
Paramethason |
10 |
n.b. |
0 |
2,5 |
Bron: Haynes, R.C. and Murad, F., Adrenocorti-cotropic Hormone, Adrenocortical steroids and their Synthetic Analogues. In: The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics (Eds. Goodman, L.S. and Gilman, A.), Macmillan Publishing Co., Inc., New York, USA; pgs. 1466-1497, 1980.
Farmacokinetiek: Bij monogastrische species zijn prednison, prednisolon en dexamethason geschikt voor orale toediening. Ze worden goed vanuit het maagdarmkanaal geresorbeerd (hond, kat), waarbij voedsel alleen een vertragend effect heeft. De biologische beschikbaarheid wordt wel beïnvloed door de farmaceutische vormgeving (bij prednisolonsuspensie beter dan bij het goed wateroplosbare prednisolon-Na-fosfaat; verder wijze van tablettering).
Bij parenterale toediening wordt de snelheid waarmee de werking intreedt en de duur van de werking bepaald door het gebruik van bepaalde esters van het glucocorticosteroïd en speciale farmaceutische formuleringen. Corticosteroïdesters met natriumfosfaat en natriumsuccinaat zijn bijvoorbeeld goed in water oplosbaar en geven na parenterale toediening een snelle werking te zien. Kristalsuspensies van esters geven, naar gelang de aard van de ester, een kortere of langere werkingsduur.
Na afgifte uit het depot wordt de ester in het plasma gehydrolyseerd en komt het actieve moedermolecuul weer vrij. De hierbij in het plasma gemeten halfwaardetijd reflecteert niet de intrinsieke halfwaardetijd van het actieve moedermolecuul (zoals gemeten na i.v.-toediening), maar de halfwaardetijd van het depot.
De verlengde werking van depotpreparaten ont-staat dus door het vertraagd vrijkomen van het glucocorticosteroïd vanuit de injectieplaats.
Prednison wordt na opname in de lever snel door het 11-β-hydroxydehydrogenase gereduceerd tot het werkzame prednisolon. In de lever worden glucocorticosteroïden, zoals prednisolon, afgebroken (geglucuronideerd en gesulfateerd), zodat maar weinig werkzaam farmacon in de urine terug te vinden is.
In het bloed is prednisolon gebonden aan transcortine (hoge affiniteit, geringe capaciteit) en aan albumine (lagere affiniteit, grotere capaciteit). De eiwitbinding bedraagt ongeveer 85%.
Glucocorticosteroïden worden veel toegepast in de diergeneeskunde. Toch bestaan er in de praktijk veel verschillende meningen over het gebruik en de dosering. Eén van de redenen hiervoor is het grote aanbod van synthetische glucocorticosteroïden die, afhankelijk van de structuur en samenstelling, verschillen in potentie en werkingsduur.
Bijwerkingen: De bijwerkingen zijn het gevolg van de (gluco)corticosteroïde werking. Bij herhaalde toediening moet met de volgende bijwerkingen rekening gehouden worden:
- afname immuuncompetentie tegen alle ziekteverwekkers (verhoogde kans op superinfecties, maskering van infecties, immunosuppressieve werking);
- kans op bijnierinsufficiëntie (Cushing syndroom);
- vertraging van de wondgenezing;
- spieratrofie en myopathie;
- osteoporose en botnecrose;
- remming van de lengtegroei;
- huidatrofie en
- veranderingen in het bloedbeeld.
Voor zover mineralocorticoïde werkingen aanwezig zijn, kunnen deze leiden tot:
- zout- en waterretentie met oedeem;
- hypertensie;
- decompensatio cordis;
- hypokaliëmie en hypokalemische alkalose;
- afname melkproductie bij lacterende dieren.
De meeste bijwerkingen komen pas tot uiting bij een langdurige toepassing. Bij een enkele toepassing (ook van een hoge dosis) zijn ongewenste bijwerkingen niet te verwachten.
Contra-indicaties: Tot de contra-indicaties behoren diabetes mellitus, osteoporose, afwijkingen van hart, lever of nieren, glaucoom, ulcus cornea. De toepassing van glucocorticosteroïden tijdens de dracht kan, met name bij herkauwers, leiden tot vroeggeboorte/abortus met kans op retentio secundinarum.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier.
|